KOMPASS-NMD - beregningsmodeller for nye patienters Stratificeringsstrategier for HNMD (CoMPaSS-NMD)

Arvelige neuromuskulære lidelser (HNMD'er) er arvelige genetiske sygdomme, der forårsager progressiv muskelsvaghed og atrofi, som i væsentlig grad påvirker mobiliteten og ofte fører til langvarig invaliditet [1, 2]. Disse forhold forringer dramatisk social deltagelse, resulterer i tab af uafhængighed og kan føre til for tidlig død [3]. Ud over at påvirke daglige aktiviteter og socialt engagement, kræver HNMD'er omfattende omsorg fra andre, hvilket pålægger patienter, deres familier og samfundet betydelige personlige, sociale og økonomiske byrder. HNMD'er er en undergruppe inden for den bredere kategori af muskel- og skeletlidelser, som er den hyppigste årsag til år levet med handicap. Selvom det er sjældent individuelt, påvirker HNMD'er tilsammen over to millioner mennesker verden over [4].

Diagnostik for HNMD'er involverer ofte flere dyre undersøgelser, der kan være delvise eller inkonklusive, hvilket efterlader individuelle prognoser usikre. Nuværende genetiske undersøgelser har identificeret 16 grupper af HNMD'er med over 600 forårsagende gener [5]. Klassificering af HNMD'er er nu primært baseret på faktorer som nedarvningsmåde, genetisk mutation, klinisk præsentation af svaghed, histologiske træk, debutalder, progressionshastighed og prognose.

Molekylær DNA-analyse er blevet standarden for diagnosticering af disse sygdomme. Imidlertid har omfattende genetisk sekventering afsløret et bredt fænotypisk spektrum med forskellige kliniske præsentationer hos patienter eller raske slægtninge, der bærer mutationer i det samme gen, hvilket komplicerer korrelationen med klinisk "Gestalt". Patienter med HNMD'er udviser ofte lignende træk og ændringer i muskelafbildning og histologi, men nogle kan have mutationer i forskellige gener, mens andre måske ikke har nogen åbenlyse skadelige varianter. Disse observationer fremhæver begrænsningerne ved nuværende diagnostiske tilgange og antyder, at arvelige neuromuskulære lidelser kan skyldes komplekse, stort set ukendte biologiske interaktioner.

Som følge heraf modtager 60 % af patienter med neuromuskulære sygdomssymptomer ikke en nøjagtig molekylær diagnose, og effektive behandlinger er i øjeblikket ikke tilgængelige for de fleste af disse sygdomme [6].

I de senere år er kunstig intelligens (AI), især Machine Learning (ML), modnet til et niveau, der understøtter dets anvendelse i biovidenskaberne, hvilket baner vejen for personlig sundhedspleje [7]. ML-baserede beregningsværktøjer tilbyder en hidtil uset mulighed for at udvide medicinsk viden ved at give ny indsigt i de patogenetiske og transmissionsmekanismer af HNMD'er, opnå præcis klinisk karakterisering og diagnose, understøtte præcise kliniske beslutninger og forbedre fremtidig prognose, hvilket ofte er udfordrende at forudsige i klinisk praksis.

CoMPaSS-NMD-projektet har til formål at udvikle, anvende og teste nye ML-værktøjer til stratificering af HNMD-patienter med følgende fire generelle mål:

1. Generer robuste og pålidelige datasæt for at udvikle beregningsværktøjer baseret på validerede data.
2. Skab kliniske dataintegrationsløsninger til klassificering af kliniske fænotyper for at støtte patienter, sundhedspersonale, det videnskabelige samfund og personer, der potentielt er påvirket af HNMD'er.
3. Udvikle evidensbaserede retningslinjer for at forbedre patientbehandling baseret på fænotypestratificering, hvilket forbedrer den nuværende standard for pleje for sundhedsudbydere.
4. Skab en online platform til offentlig dataindsamling, i overensstemmelse med EU's FAIR (Findable, Accessible, Interoperable, Reusable) principper for patienter ramt af neuromuskulære sygdomme, kendt som ATLAS-NMD.

CoMPaSS-studiet behandler både eksisterende og nyligt opnåede data i to dele: (i) et retrospektivt observationsstudie ved hjælp af genetiske, histopatologiske og magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) data indsamlet fra centre i Storbritannien (UNEW), Frankrig (CERBM) , Finland (SFF) og Italien (FSM); og (ii) en prospektiv undersøgelse, der involverer indsamling af kliniske, genetiske, histopatologiske og MR-data fra 500 tidligere udiagnosticerede patienter på kliniske referencecentre i Italien (FSM, UNIMORE) og Tyskland (LMUM).

Hver deltager i den prospektive undersøgelse vil gennemgå:

• En standardiseret klinisk evalueringsprotokol, der vurderer alle muskeldistrikter, med data registreret i en elektronisk klinisk journal (eCRF).
• Muskel MR udført ud fra kliniske indikationer.
• Muskelbiopsi af en påvirket muskel, hvis det er klinisk indiceret.
• Genomisk analyse af DNA ekstraheret fra perifere blodlymfocytter. Deltagelse i undersøgelsen vil kun blive givet, efter at deltageren eller deres juridiske repræsentant har gennemgået undersøgelsens informationsarket, givet informeret samtykke til behandlingen af ​​følsomme data og privatlivets fred og underskrevet samtykkedokumentet.

Undersøgelsen anvender beregningsværktøjer til clustering baseret på uovervåget multidimensionel behandling, som bruger den interne struktur af data til at definere lignende grupper blandt patienter. Med hensyn til databeskyttelse, dataminimering og dataadgangsrettigheder følger undersøgelsen en Federated Learning-tilgang. Dette sikrer, at modeller for stratificering og klassificering kan trænes i samarbejde af flere enheder, mens data holdes decentrale på hvert klinisk center.

Undersøgelsen overholder en patientcentreret co-design-metodologi, der involverer stærk interessentdeltagelse og netværk med andre projektkonsortier, samtidig med at alle principper for databeskyttelse og forvaltning respekteres.

Med hensyn til de forventede resultater har undersøgelsen til formål at give forskere effektive løsninger til at integrere sundhedsdata og mere præcis klassificering af kliniske fænotyper. Baseret på disse resultater vil evidensbaserede retningslinjer blive udviklet ved brug af stratificering af karakteristiske kliniske træk, som i sidste ende tilbyder en overlegen standard for pleje til diagnosticering og prognose for patienter med HNMD'er.

Undersøgelsen er finansieret af det europæiske rammeprogram "Horizon Europe" under opslaget HORIZON-HLTH-2022-TOOL-12-two-stage.