Sintilimab plus kemoterapi som neoadjuvant og adjuvant behandling til lokal avanceret oral planocellulært karcinom

Inklusionskriterier:

• Alder 18 til 75 år på tidspunktet for indskrivning.
• ECOG Performance Status (PS) score på 0-1.
• Primær læsion patologisk bekræftet som mundhuleskvamcellecarcinom (OSCC), inklusive tumorer i de forreste to tredjedele af tungen, gingiva, buccalmucosae, mundbund, hård gane eller retromolar trigone.
• Klinisk stadium III eller IVA, defineret som T1-2 med N1-2, eller T3-4a og/eller N0-2, ifølge AJCC 8. udgave OSCC TNM-stadieinddeling.
• Villighed til at gennemgå kirurgisk behandling.
• Tilstedeværelse af mindst én målebar læsion som defineret af RECIST v1.1-kriterier.
• Frivillig deltagelse med fuld forståelse og underskrift af informeret samtykkeformular, og villighed til at overholde studiemetoder.
• Tilstrækkelig større organfunktion, der opfylder alle følgende laboratoriekriterier:
• 1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L uden granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) administration inden for 14 dage før test.
• 2. Thrombocytantal ≥ 100 × 10⁹/L uden blodtransfusion inden for de foregående 14 dage.
• 3. Hæmoglobin > 90 g/L uden blodtransfusion eller erythropoietin-brug inden for de foregående 14 dage.
• 4. Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN); ≤ 3 × ULN i tilfælde af Gilberts syndrom eller ikke-hepatisk indirekte bilirubinforhøjelse.
• 5. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN; ≤ 5 × ULN for patienter med leverbetinget involvering.
• 6. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN og kreatininclearance (beregnet ved Cockcroft-Gault-formlen) ≥ 60 mL/min.
• 7. Tilstrækkelig koagulationsfunktion, defineret som INR eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN.
• 8. Normal skjoldbruskkirtelfunktion, defineret som thyreoideastimulerende hormon (TSH) inden for normalområdet. Deltagere med unormal TSH kan indskrives, hvis total T3 (eller FT3) og FT4 er inden for normale grænser.
• 9. Normal hjerteenzymprofil (mindre laboratorieafvigelser anset som klinisk insignifikante af undersøgeren er acceptable).
• 10. For kvinder i den fødedygtige alder kræves en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 3 dage før første dosis af studiemedikament (Cykel 1, Dag 1). Hvis urintesten er uafklaret, skal en serumtest udføres. Ikke-fødedygtige kvinder defineres som dem, der har været postmenopausale i mindst et år eller har gennemgået kirurgisk sterilisering eller hysterektomi.
• 11. Alle deltagere (mand eller kvinde) med reproduktiv potentiale skal acceptere at bruge højeffektiv prævention (årlig fejlrate <1%) gennem hele behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter sidste studiemedicindosis eller 180 dage efter sidste kemoterapidosis.

Eksklusionskriterier:

• Tidligere behandling rettet mod PD-1, PD-L1, PD-L2 eller CTLA-4, eller andre terapier rettet mod T-celle kostimulatoriske eller immuncheckpoint-signalveje.
• Deltagelse i et andet interventionelt klinisk forsøg eller brug af et undersøgelsesmedicin eller -udstyr inden for 4 uger før første dosis.
• Tidligere strålebehandling, der involverer hoved-, hals- eller maxillofaciale regioner.
• Brug af traditionelle kinesiske lægemidler eller immunmodulerende midler med OSCC-indikationer (f.eks. thymosin, interferon, interleukin) inden for 2 uger før første dosering; lokal terapi for pleuraeffusionskontrol er tilladt.
• Historie med aktiv autoimmun sygdom inden for de sidste 2 år, der kræver systemisk terapi (f.eks. kortikosteroider eller immundæmpende midler). Undtagelser inkluderer:
• 1. Hypothyreose kontrolleret med skjoldbruskkirtelhormonerstatningsterapi.
• 2. Diabetes mellitus kontrolleret med insulin.
• 3. Binyre- eller hypofyseinsufficiens behandlet med fysiologiske doser af kortikosteroider.
• Brug af immundæmpende midler:
• 1. Systemisk kortikosteroidterapi inden for 1 uge før første dosis er forbudt.
• 2. Brug af andre immundæmpende lægemidler er forbudt.
• 3. Intranasale, inhalerede eller topiske kortikosteroider er tilladt.
• 4. Fysiologiske doser af kortikosteroider (f.eks. prednison ≤10 mg/dag eller ækvivalent) er tilladt.
• Tidligere systemisk antikræftbehandling, undtagen patienter, der har haft ≥12 måneders behandlingsfri interval mellem sidste kemoterapi og start af neoadjuvant terapi.
• Tidligere allogen organ- eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation (eksklusive hornhindetransplantation).
• Kendt overfølsomhed over for sintilimab, carboplatin, cisplatin, nab-paclitaxel eller nogen af deres hjælpestoffer.
• Manglende restitution til baseline eller ≤ grad 1 (undtagen træthed eller hårtab) fra bivirkninger eller komplikationer af tidligere interventioner før indskrivning.
• Kendt humant immundefektvirus (HIV) infektion (HIV-1/2-antistof positiv).
• Ubehandlet aktiv hepatitis B-infektion (HBsAg positiv med HBV-DNA over ULN). Deltagere, der opfylder følgende kriterier, kan indskrives:
• 1. HBV-virusbelastning <1000 kopier/mL (200 IU/mL) og modtager antiviral terapi under studiet for at forhindre reaktivering.
• 2. Deltagere, der er anti-HBc(+), HBsAg(-), anti-HBs(-) og HBV-DNA(-), kræver ikke profylaktisk antiviral terapi, men skal tæt overvåges for virusreaktivering.
• Aktiv hepatitis C-infektion (HCV-antistof positiv med HCV-RNA over detektionsgrænsen).
• Modtagelse af en levende vaccine inden for 30 dage før første dosis (inaktiverede vacciner, såsom inaktiveret influenza-vaccine, er tilladt; intranasale levende vacciner er ikke tilladt).
• Gravide eller ammende kvinder.
• Tilstedeværelse af alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder men ikke begrænset til:
• 1. Hjerteforstyrrelser: alvorlige arytmier (f.eks. komplet venstre grenblok, andengrads eller højere atrioventrikulær blok, ventrikulær arytmi eller vedvarende atrieflimren), ustabil angina pectoris eller kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA klasse ≥ II).
• 2. Karforstyrrelser: historie med ustabil angina pectoris, myokardieinfarkt, transient iskæmisk attack eller slagtilfælde inden for 6 måneder før indskrivning.
• 3. Dårligt kontrolleret hypertension (systolisk BT >140 mmHg eller diastolisk BT >90 mmHg).
• 4. Lungeforstyrrelser: ikke-infektiøs pneumonitis, der krævede kortikosteroidterapi inden for 1 år før første dosis, eller aktiv interstitiel lungesygdom.
• 5. Infektionssygdomme: aktive infektioner, der kræver systemisk behandling, eller alvorlige ukontrollerede infektioner.
• 6. Aktiv lungetuberkulose.
• 7. Mave-tarmforstyrrelser: klinisk aktiv divertikulitis, intraabdominal abscess eller tarmobstruktion.
• 8. Leverforstyrrelser: levercirrose, dekompenseret leversygdom eller akut/kronisk aktiv hepatitis.
• 9. Dårligt kontrolleret diabetes mellitus: fastende blodsukker (FBG) >10 mmol/L.
• 10. Nyredysfunktion: urinprotein ≥++ på urinanalyse og 24-timers urinprotein >1,0 g.
• 11. Psykiatriske forstyrrelser: alvorlig psykisk sygdom, der kan påvirke behandlingsoverholdelse.
• Enhver anden tilstand, der efter undersøgerens vurdering gør deltageren uegnet til deltagelse i dette studie.