ValgaNciclovIR for CMV-viræmi i avanceret HIV-sygdom (NIRVANA)

Videnskabelig baggrund og rationel

På trods af den udbredte tilgængelighed af antiretroviral terapi (ART) fortsætter omkring 30 procent af voksne med HIV med at præsentere sig for behandling med AHD, defineret som et CD4-tal < 200 celler/μL eller en Verdenssundhedsorganisation (WHO) stadium 3 eller 4 sygdom. I Afrika syd for Sahara forbliver dødeligheden blandt indlagte voksne med AHD uacceptabelt høj og overstiger typisk 20 procent inden for uger efter indlæggelse. Der er et presserende behov for interventioner, der reducerer den tidlige dødelighed i denne ekstremt sårbare population.

Cytomegalovirus er et alomtilstedeværende herpesvirus, der forbliver latent efter primær infektion, men kan reaktiveres, når immuniteten er svækket. Hos personer med AHD er CMV-reaktivering almindelig: op til 50 procent af dem med CD4-tal < 100 celler/μL har påviseligt CMV-DNA i plasma. CMV-viræmi, selv uden organskade, er forbundet med øget risiko for død og opportunistiske infektioner. Imidlertid anbefaler ingen retningslinjer i øjeblikket antiviral terapi for CMV-viræmi i denne sammenhæng. Internationale HIV-retningslinjer understreger tidlig ART-initiering, men den tidlige dødelighed forbliver høj uanset ART-tidspunkt.

Valganciclovir, det orale prodrug af ganciclovir, er bredt tilgængeligt, overkommeligt og effektivt mod CMV. Det har en velkarakteriseret sikkerhedsprofil, selvom det kan forårsage dosisrelateret knoglemarvshæmning. Observations- og mekanistiske studier antyder, at CMV kan bidrage direkte og indirekte til immundysfunktion, inflammation og dødelighed blandt personer med fremskreden HIV-sygdom. Hvis forebyggende undertrykkelse af CMV-replikation reducerer viræmi og forbedrer udfaldene, kan det repræsentere en gennemførlig strategi til at mindske dødeligheden i lavressource-områder.

NIRVANA-forsøget vil derfor vurdere, om valganciclovir er en sikker og effektiv terapi for CMV-viræmi ved AHD. Farmakokinetiske data i denne population er sparsomme; dette studie vil også beskrive lægemidelseksponering og sammenhænge med viral undertrykkelse og toksicitet. Resultaterne vil informere designet af et større fase 3-forsøg med kraft nok til at evaluere overlevelsesfordel.

Studieformål og hypotese

Primært formål:

At afgøre, om valganciclovir sikkert reducerer CMV-virallasten sammenlignet med placebo blandt indlagte voksne med fremskreden HIV-sygdom og CMV-viræmi.

Sekundære formål:

At vurdere effekten af valganciclovir på dødelighed af alle årsager og genindlæggelse op til 12 uger.

At karakterisere farmakokinetikken for valganciclovir i denne population. At evaluere tolerabilitet og bivirkningsrater. At udforske immunrespons, inklusive cytokinprofiler og interferon-gamma-frigivelse til CMV-antigen.

At beskrive HIV-viral undertrykkelse ved uge 12 stratificeret efter ART-status. At undersøge fremkomst af ganciclovir-resistensmutationer ved uge 4.

Hypotese:

Valganciclovir 900 mg en gang dagligt i 4 uger, startet ved hospitalsindlæggelse, vil signifikant reducere CMV-virallasten sammenlignet med placebo og vil være en sikker terapeutisk mulighed for AHD-associeret CMV-viræmi.

Studiedesign

Dette er et multicentrisk, dobbeltblindet, parallelgruppebaseret, randomiseret, placebokontrolleret fase 2b-forsøg med en indlejret åben farmakokinetisk substudie. Deltagere, der opfylder inklusionskriterierne, vil blive randomiseret 1:1 til at modtage valganciclovir eller placebo, stratificeret efter site og baseline CMV-virallast (> 1000 IU/mL). Randomisering vil blive implementeret gennem et centralt, webbaseret REDCap-system ved hjælp af computergenererede blokke for at opretholde allokeringsskjul. Studie-tabletter for begge arme er identiske i udseende, emballering og doseringsskema. Deltagere og alt site-personale involveret i patienthåndtering og udfaldsvurdering forbliver blindede for allokering.

En yderligere ikke-randomiseret substudie med 20 deltagere, der modtager valganciclovir, vil give intensiv farmakokinetisk prøvetagning, før det hovedrandomiserede forsøg begynder.

Studievarigheden pr. deltager er 12 uger, inklusive 4 ugers studiemedicinering og 8 ugers opfølgning efter behandling. Det samlede forsøg forventes at vare cirka 24 måneder.

Intervention og komparator

Eksperimentel arm:

Valganciclovir 900 mg en gang dagligt, taget oralt i 28 dage, startende på randomiseringsdagen. Deltagere med kreatininclearance 40-60 mL/min vil modtage 450 mg dagligt.

Kontrolarm:

Matchende placebo-tabletter, identiske i størrelse, farve og emballering, administreret en gang dagligt i 28 dage.

Alle deltagere vil fortsætte med at modtage **standardpleje (SOC)** for fremskreden HIV-sygdom i henhold til nationale eller lokale retningslinjer, som kan omfatte:

Diagnose og behandling af opportunistiske infektioner Antiretroviral terapi (ART) initiering eller geninitiering Tuberkuloseforebyggende terapi Cotrimoxazol-prophylaxe Kryptokok-antigenscreening og forebyggende antimykotisk terapi hvis positiv

ART-initiering vil følge WHO og nationale anbefalinger, typisk inden for 2-3 uger efter hospitalsindlæggelse, undtagen for deltagere med kryptokok- eller tuberkuløs meningitis, som vil udsætte ART i 4-8 uger.

Studiepopulation og ramme

Studiesteder:

Helen Joseph Hospital, Johannesburg, Sydafrika Mulago National Referral Hospital, Kampala, Uganda

Målpopulation:

Indlagte voksne og unge (≥ 15 år) med fremskreden HIV-sygdom og påviselig CMV-viræmi.

Inklusionskriterier:

Alder ≥ 15 år Bekræftet HIV-infektion CD4-tal ≤ 100 celler/μL Plasma CMV-virallast > 500 IU/mL Evne til at give informeret samtykke (eller via juridisk surrogat, hvis handlingsufør)

Eksklusionskriterier:

Klinisk mistanke eller diagnose af CMV-organskade (inklusive CMV-retinitis) Graviditet eller amning Hæmatologiske kontraindikationer (absolut neutrofilantal < 1,0 × 10⁹/L, hæmoglobin < 8 g/dL, trombocytter < 100 × 10⁹/L) Estimeret kreatininclearance < 40 mL/min eller alanin-aminotransferase > 3× øvre normalgrænse Nuværende højdosis aciclovir-brug eller samtidig myelosuppressiv terapi (f.eks. amphotericin B deoxycholate, linezolid) Allergi eller tidligere bivirkning til valganciclovir Manglende evne til at sluge tabletter eller forventet manglende evne til at gennemføre opfølgning Moribund tilstand, der sandsynligvis vil resultere i død inden for 48 timer

Studieprocedure og opfølgning

Screenings- og samtykkeproces:

Alle hospitalsindlæggelser vil blive screenet for HIV og CD4-tal som rutinemæssig pleje. Berettigede personer med AHD vil blive kontaktet om studiedeltagelse. Informeret samtykke vil blive indhentet på deltagerens foretrukne sprog. For dem, der mangler beslutningsevne, vil proxy-samtykke fra en juridisk autoriseret repræsentant være tilladt, med gen-samtykke søgt, hvis deltageren genvinder evnen.

Baseline-vurderinger:

Demografi, klinisk historik, fysisk undersøgelse, ART-status, samtidig medicinering og baseline-laboratorieprøver (hæmatologi, nyre- og leverfunktion, HIV-virallast, CD4-tal, CMV-virallast) vil blive registreret i elektroniske casereportformularer (eCRF'er).

Randomisering og behandling:

Berettigede deltagere vil blive randomiseret via REDCap til en af de to behandlingsarme. Studiemedicin vil blive udleveret inden for 24 timer efter randomisering, og dosering vil blive overvåget af sygeplejepersonale eller studiestab under indlæggelsen.

Opfølgningsbesøg:

Deltagere vil blive fulgt dagligt mens de er på hospitalet, derefter ugentligt til uge 4, og ved ugerne 8 og 12 efter randomisering. Ved hvert besøg vil klinisk status, medicinoverholdelse, vitale tegn og laboratorieparametre blive gennemgået. CMV-virallast vil blive målt ved baseline, dag 14 og 28, og ugerne 8 og 12. Blodtal, kreatinin og leverenzymer vil blive kontrolleret på flere tidspunkter.

Sikkerhedsovervågning:

Bivirkninger af særlig interesse (AESIs) omfatter alvorlig neutropeni, anæmi, trombocytopeni, nyredysfunktion og hepatotoksicitet. Deltagere, der oplever grad ≥ 3 hændelser, vil blive prompte evalueret; studiemedicin vil blive afbrudt, hvis der ikke identificeres en alternativ årsag.

Farmakokinetisk (PK) prøvetagning:

Spredte PK-prøver vil blive indsamlet 2-3 timer efter dosis på dag 4, 7, 14 og 28 fra alle randomiserede deltagere. Intensiv PK-prøvetagning vil blive udført i substudie-kohorten. Plasmaprøver vil blive analyseret på Infectious Diseases Institute-laboratoriet i Uganda.

Immunologisk substudie:

Blodprøver ved baseline og udvalgte opfølgningstidspunkter vil blive brugt til cytokin- og interferon-gamma-analyser for at karakterisere immunrespons til CMV-antigen.

Udmeldelse og erstatning Deltagere, der afbryder studiemedicin, vil fortsætte planlagt opfølgning, medmindre samtykke tilbagekaldes. Data indsamlet før udmeldelse vil blive bevaret; deltagere, der melder sig ud før 4 uger, kan blive erstattet.

Udfaldsmålinger

Primært udfald:

Sammensat af sikkerhedshændelser (bivirkninger af særlig interesse, genindlæggelse eller død) op til 8 uger efter randomisering.

Sekundære udfald:

Sikkerhed: samme sammensatte endepunkt op til 12 uger. Hospitalsophold efter randomisering. Alvorlige bivirkninger gennem uge 12. Dødelighed: overlevelses tid og dødelighed af alle årsager ved 4 og 12 uger.

Effekt:

Medianreduktion i CMV-virallast (log₁₀ IU/mL) fra baseline til dag 28 og uge 12.

Andel af deltagere med ikke-påviselig CMV-virallast ved ugerne 2, 4, 8 og 12.

Tolerabilitet: andel af deltagere, der afbryder studiemedicin tidligt. Resistens: tilstedeværelse af UL97-kinase- eller UL54-DNA-polymerase-genmutationer ved uge 4.

HIV-behandlingsrespons: andel, der opnår HIV-RNA < 50 kopier/mL ved 12 uger.

Farmakokinetiske parametre for valganciclovir. Immunologiske markører for cytokinrespons.

Statistiske overvejelser

Studiet har kraft nok til at påvise en 20 procent forskel i det primære effektendepunkt - medianreduktion i CMV-virallast - mellem behandlingsarme med 90 procent styrke og en tosidet α på 0,05. Med tilladelse for frafald vil 130 randomiserede deltagere (65 pr. arm) blive inkluderet.

Analyser vil følge intention-to-treat-princippet. Primære effektsammenligninger vil bruge det geometriske middelratio af log₁₀ CMV-virallast med 95 procent konfidensintervaller. Sikkerhedsanalyser vil opsummere bivirkninger efter hyppighed og grad med absolutte risikoforskelle mellem arme. Manglende data vil blive håndteret ved hjælp af multiple imputationer, når det er passende. PK-data vil blive analyseret ved hjælp af både ikke-kompartimentel og blandedeffektmodellering for at udforske eksponerings-responssammenhænge.

Sikkerhedsovervågning og rapportering

Alle bivirkninger, alvorlige bivirkninger (SAEs) og AESIs vil blive registreret i eCRF'er. SAEs anset for relateret til studieintervention og uventede for patientpopulationen vil blive rapporteret prompte til de relevante institutionelle gennemgangsråd (IRBs) og nationale reguleringsmyndigheder i henhold til lokale krav.

Et uafhængigt Data Safety and Monitoring Committee (DSMC) vil gennemgå afblindede sikkerheds- og effektdata periodisk. DSMC vil inkludere uafhængige klinikere fra Uganda og Sydafrika, forsøgets statistiker og en formand. Anbefalinger fra DSMC vil vejlede Trial Management Group om fortsættelse eller ændring af studiet.

Datahåndtering

Data vil blive indsamlet elektronisk ved hjælp af en sikker REDCap-platform med indbyggede område- og konsistenskontroller. Papirarbejdsark kan bruges midlertidigt, hvis elektronisk indfangning er utilgængelig. Clinical HIV Research Unit i Johannesburg vil opretholde den de-identificerede database på en sikker server med begrænset adgang. Kvalitetskontroll procedurer omfatter regelmæssige dataaudits, forespørgselsløsning og overholdelse af Good Clinical Data Management Practice. Deltagerkonfidentialitet vil blive bevaret ved hjælp af kodede identifikatorer; ingen personligt identificerende data vil forlade sitet.

Etisk og reguleringsmæssig tilsyn

Forsøget vil blive gennemført i overensstemmelse med principperne i Helsinkideklarationen, Good Clinical Practice (GCP) og alle gældende nationale og institutionelle regler. Etisk godkendelse vil blive indhentet fra University of the Witwatersrand Human Research Ethics Committee, Uganda National Council for Science and Technology og London School of Hygiene and Tropical Medicine Research Ethics Committee.

Skriftligt informeret samtykke vil blive indhentet fra alle deltagere eller deres autoriserede repræsentanter. Samtykkeprocedurer vil blive gennemført på deltagernes foretrukne sprog med tilpasninger for læse- og forståelsesevne. Alle deltagere vil blive informeret om, at deltagelse er frivillig, og at tilbagetrækning ikke vil påvirke deres medicinske pleje.

Deltagerkonfidentialitet vil blive opretholdt gennem kodede data, sikker opbevaring og kontrolleret adgang. Klinisk information vil kun blive frigivet til autoriserede enheder såsom sponsor, IRBs og reguleringsmyndigheder til overvågnings- og auditformål.

Studiestyring

Wits Health Consortium fungerer som forsøgssponsor. Primære undersøgere inkluderer Dr. Mohammed Rassool (Sydafrika) og Dr. Laura Nsangi (Uganda) med tilsyn af et internationalt team af medundersøgere fra London School of Hygiene and Tropical Medicine, Infectious Diseases Institute (Uganda), St George's University of London og University of Minnesota.

En Trial Management Group (TMG) sammensat af undersøgere og studiestatistikeren vil mødes regelmæssigt for at overvåge forsøgsfremskridt, gennemgå data og godkende protokolændringer og publikationer. Et uafhængigt Trial Advisory Committee (TAC) af senior eksterne akademikere vil gennemgå fremskridt cirka hver sjette måned og rådgive TMG.

Alle undersøgere har gennemført Human Subjects Protection Training og har erklæret ingen interessekonflikter. Personale er dækket af deres ansættelsesinstitutioner. Finansiering leveres af United Kingdom Medical Research Council.

Forventet indvirkning

NIRVANA-forsøget adresserer et stort hul i behandlingen af fremskreden HIV-sygdom i ressourcestærkt begrænsede områder. CMV-viræmi er almindelig og stærkt forbundet med tidlig dødelighed, men der er ingen evidensbaseret terapeutisk strategi til at adressere det. Ved at fastslå, om valganciclovir sikkert reducerer CMV-virallasten og ved at definere dets farmakokinetik og tolerabilitet i denne population, vil NIRVANA give det essentielle grundlag for et definitivt fase 3-forsøg med kraft nok til at påvise dødelighedsfordel.

Hvis succesfuld, kunne resultaterne føre til en lavpris, implementerbar intervention til at reducere dødsfald blandt mennesker med fremskreden HIV-sygdom på verdensplan.