Forudsigelse og forebyggelse af blodbaninfektioner efter nyretransplantation (PREDICT)

BAGGGRUND Det anslås, at >500.000 voksne i Danmark lever med kronisk nyresygdom. Kronisk nyresygdom kan progrediere, og den mest alvorlige manifestation af kronisk nyresygdom er nyresvigt. Nyretransplantation (KTx) er den foretrukne behandling for patienter med nyresvigt på grund af en længere forventet levetid sammenlignet med andre behandlingsmuligheder, herunder dialyse

(1). Næsten 3500 personer i Danmark lever med en transplanteret nyre, og 250-300 personer modtager en KTx hvert år. Imidlertid indebærer KTx risiko for allograft-afstødning, som forekommer hos over 20% af KTx-modtagere og kan føre til graft-svigt (2). For at modvirke risikoen for graft-afstødning modtager KTx-modtagere livslang immunundertrykkende medicin, hvilket igen øger risikoen for infektioner (3).

Infektioner er hyppige efter KTx og kan være alvorlige komplikationer. Således er incidensen af enhver infektion i det første år efter KTx >80%, og infektioner er en førende årsag til dødelighed (4,5). Blodstrømsinfektioner (BSI) er en særlig bekymring på grund af høj dødelighed, og BSI er forbundet med øget risiko for graft-svigt (6,7). Forskerne har tidligere fundet en kumulativ incidens af BSI hos KTx-modtagere på 11,8% i det første år efter transplantation, med en 30-dages BSI i KTx-modtagere ofte sekundær til urinvejsinfektioner og domineret af bakterier af Enterobacterales-ordenen (6,8,9). Urinvejsinfektioner er den mest almindelige infektionskomplikation hos KTx-modtagere, og >20% af KTx-modtagere har tilbagevendende urinvejsinfektioner (10). Forskerne og andre har tidligere fundet urinvejsinfektioner, højere alder, komorbiditet, akutte afstødninger og neutropeni at være risikofaktorer for BSI efter transplantation (7,8). For at forebygge BSI hos KTx-modtagere er screening for bakteriuri blevet foreslået. Imidlertid viste en randomiseret klinisk undersøgelse, der inkluderede 112 KTx-modtagere, ingen effekt af universel screening for bakteriuri og systematisk behandling af asymptomatisk bakteriuri på incidensen af pyelonefritis (11). Ydermere anbefaler American Society of Transplantation (AST) Infectious Diseases Community of Practice at begrænse screening for asymptomatisk bakteriuri hos KTx-modtagere til den første måned efter transplantation på grund af mangel på beviser for effektivitet (12). Konklusion, universel screening for bakteriuri virker ikke, og nye metoder til forebyggelse af BSI hos KTx-modtagere er højt nødvendige. Vi vil adressere denne videnkløft ved at anvende en risikobaseret tilgang, hvor vi identificerer og behandler højrisikopersoner.

HOVEDFORMÅL OG NYHED Forskerne vil gennemføre en landsdækkende multicenter randomiseret dobbeltblindet placebokontrolleret undersøgelse for at teste effekten af profylaktisk pivmecillinam hos højrisiko KTx-modtagere (n=150) på incidensen af BSI i de første 6 måneder efter transplantation.

De højrisiko KTx-modtagere vil blive udvalgt ved hjælp af en allerede udviklet prædiktionsmodel for at identificere KTx-modtagere med en BSI-incidens på 25% i det første år efter transplantation. Denne tilgang er ikke blevet undersøgt før, og undersøgelsen er meget ny med et højt potentiale for at forebygge BSI og forbedre sundheden for KTx-modtagere.

HOVEDHYPOTESE Forskerne formoder, at brugen af målrettet profylaktisk antibiotika til højrisiko KTx-modtagere vil reducere incidensen af BSI efter transplantation.

UNDERSØGELSESDESIGN Undersøgelsen er en landsdækkende multicenter randomiseret dobbeltblindet placebokontrolleret undersøgelse. Deltagere randomiseres individuelt med et 1:1 tildelingsforhold stratificeret efter undersøgelsessteder. Kliniske karakteristika vil blive hentet fra nationale registre, Scandiatransplant-registret og patientjournaler og mikrobiologi fra den danske mikrobiologidatabase MiBa (13).

UNDERSØGELSESMILJØ Undersøgelsen er forankret på Rigshospitalet, og den vil blive gennemført på alle tre centre i Danmark, der er ansvarlige for KTx: Rigshospitalet, Aarhus Universitetshospital og Odense Universitetshospital. Deltagere vil blive rekrutteret under opfølgning på disse centre.

INDLUKNINGSKRITERIER Inklusionskriterier: Voksne (>18 år) KTx-modtagere med høj risiko for BSI i det første år efter KTx. Modtagere med høj risiko for BSI vil blive defineret som modtagere, der tilhører en gruppe med en forventet BSI-incidens på 25% i det første år efter transplantation ifølge prædiktionsmodellen.

Eksklusionskriterier: Modtagere, der ikke kan give informeret samtykke eller har kontraindikationer for pivmecillinam-behandling, herunder allergi over for beta-lactam-antibiotika.

INTERVENTION BSI i det første år efter KTx skyldes hovedsageligt bakterier af Enterobacterales-ordenen(6,8,9), og på vores center >65% af alle BSI skyldes Enterobacterales (FIG.2B, 8). Behandlingen af valg i Danmark er beta-lactam-antibiotika, der dækker Gram-negative bakterier, såsom pivmecillinam. På trods af stigende problemer med extended-spectrum beta-lactamase (ESBL), er >80% af Enterobacterales på vores center følsomme over for pivmecillinam. I denne undersøgelse har forskerne derfor valgt pivmecillinam som interventionen. Varigheden af interventionen er baseret på incidensen af BSI i KTx på Rigshospitalet fra 2010-2019. Interventionen vil starte en måned efter transplantation, da mange KTx-modtagere modtager profylaktisk antibiotika umiddelbart efter transplantation, og patogensammensætningen er mere divers i den første måned, med færre pivmecillinam-følsomme bakterier (8).

En måned efter transplantation vil 150 højrisiko-modtagere blive randomiseret 1:1 til enten:

• Interventionsgruppen (n=75), som vil modtage pivmecillinam 400 mg en gang dagligt fra måned 1-6 efter transplantation.
• Kontrolgruppen (n=75), som vil modtage placebo en gang dagligt fra måned 1-6 efter transplantation.

OUTCOMES

Det primære outcome er Enterobacterales BSI i de første 1-6 måneder efter transplantation. De sekundære outcomes omfatter følgende og vurderes 6 måneder efter transplantation, medmindre andet er angivet:

• Alvorlige outcomes: Dødelighed af alle årsager, hospitalsindlæggelser og graft-tab eller et fald på 50% i graft-funktion målt som eGFR.
• Infektionsrelaterede outcomes: Enterobacterales urinvejsinfektioner og incidens af alle urinvejsinfektioner og BSI.
• Outcomes relateret til brug af antibiotika: Incidens af infektioner med multiresistente organismer eller Clostridium difficile (C. diff)
• Alvorlige bivirkninger i henhold til International Council of Harmonisation-Good Clinical Practice (ICH-GCP) retningslinjer.
• Patientrelaterede outcomes: Patientrapporteret livskvalitet (14).

En bekymring ved brug af langtidsantibiotika er udvikling af resistens. Som et udforskende outcome vil forskerne bestemme effekten af pivmecillinam på urinmikrobiom og resistom for yderligere at vurdere subkliniske ændringer i mikrobiom og resistens.

DELTAGERE OG UNDERSØGELSESDESIGN (FIG. 1) Undersøgelsesberettigelse vurderes en måned efter transplantation, hvor højrisiko-modtagere inkluderes og randomiseres.

Undersøgelsesdeltagerne vil blive fulgt i 5 måneder efter inklusion (indtil 6 måneder efter transplantation).

Undersøgelsesdeltagere vil have tre undersøgelsesbesøg: Ved inklusion, efter to måneder og efter 5 måneder.

Urinprøver med resistensmønstre vil blive indsamlet på alle tre besøg.

Derudover:

1. Ved inklusion vil deltagerne besvare et spørgeskema om livskvalitet (14). Derudover gennemgang af patientjournaler.
2. Ved to måneder vil compliance med undersøgelsesmedicin og potentielle bivirkninger blive vurderet.
3. Ved fem måneder vil alle deltagere besvare spørgeskemaer relateret til livskvalitet (14), compliance og bivirkninger.

Gennemgang af patientjournaler for graft-funktion, medicin, afstødningsepisoder, mikrobiologi (BSI, urinvejsinfektioner, multiresistente organismer og C. diff) og dødelighed af alle årsager og hospitalsindlæggelser vil blive gennemført ved baseline og ved 5-måneders besøget.

MIKROBIOM OG RESISTOM Ved baseline og 5-måneders besøg vil 5 ml midtstrømsurin blive indsamlet til vurdering af mikrobiom og resistom. Metagenomisk DNA vil blive ekstraheret ved hjælp af Qiagen Biostic Bacteremia Kit og shotgun metagenomisk sekventering vil blive udført. Efter DNA-ekstraktion og Illumina-biblioteksforberedelse vil sekventering blive udført på Illumina NovaSeqXPlus ved Norwegian Sequencing Centre, Oslo, Norge. Metagenomiske læsninger vil blive behandlet som beskrevet (15). Diversitet og funktionel karakterisering af tarm- og urinmikrobiomer: Forskerne vil vurdere effekten af pivmecillinam på den globale taksonomiske sammensætning af urinmikrobiomet ved hjælp af shotgun metagenomisk sekventering. Taksonomisk profilering vil blive udført med MetaPhlAn, og funktionel og stofskiftevejsprofilering med HUMAnN3. Mikrobiel alfa-diversitet vil blive kvantificeret ved hjælp af fire indekser: rigdom, Shannon, Simpson og Gini. Beta-diversitet vil blive evalueret ved hjælp af både vægtet og u-vægtet UniFrac-afstandsmål som tidligere beskrevet (16).

Urinresistomet vil blive profileret ved hjælp af komplementære læseniveau- og genomopklarede tilgange. På læseniveauet vil resistomprofilering blive udført med ARGs-OAP v3.0 og Structured Antibiotic Resistance Gene (SARG) databasen (17), som klassificerer antibiotikaresistensgener (ARG) efter type og undertype. ARG-abundanser vil blive normaliseret til 16S rRNA-genabundans.

STIKPRØVESTØRRELSE OG POWER Forskerne har udviklet en prædiktionsmodel bestående af alder, køn, type af induktionsimmunundertrykkende behandling og urinvejsinfektioner i de første måneder efter KTx. Denne model kan identificere en undergruppe af højrisiko KTx-modtagere med en incidens af BSI på 25% i det første år efter KTx sammenlignet med en lavrisikogruppe på 6%. I interventionsperioden (2-6 måneder efter KTx) er incidensen 23% i højrisikogruppen. Forebyggelse med antibiotika er normalt meget effektiv, og baseret på tidligere BSI hos KTx-modtagere (8) forventer forskerne en 76% reduktion af BSI i de første 2-6 måneder. Til sammenligning reducerer brug af Bactrim forekomsten af Pneumocystis jirovecii med 85%. Forudsat en incidens af BSI på 23% hos højrisiko-modtagere i 2-6 måneder efter KTx, og en alfa på 0,05 (tosidet), vil forskerne være i stand til at påvise et fald på 76% med 61 modtagere i hver arm (total n=122) med en power (1-beta) på 0,80. For at tage højde for frafald og et etårigt patient- og graft-overlevelse på henholdsvis 98% og 96% (8,15), sigter forskerne efter at inkludere 75 modtagere i hver arm (total 150).

STATISTIK De primære outcomes (incidensen af Enterobacterales BSI) vil blive beregnet både som intention-to-treat og per-protocol analyser ved hjælp af Gray's test for forskelle i kumulative incidenser.

Derudover vil forskerne udføre intention-to-treat analyser for de sekundære outcomes.

Statistiske analyserplaner vil blive specificeret og offentliggjort før dataanalyser.

De statistiske analyserplaner vil inkludere lister over kovariater, vurdering af sekundære effektmål, tilføjelse af potentielle interaktioner og undergruppanalyser. Baselinedata vil blive beskrevet efter behandlingsgruppe, og forskerne vil overveje variation i respons på behandling efter rekrutteringssted.