En fase I/II-studie til evaluering af sikkerhed, tolerabilitet og foreløbig effekt af EMB-07-kombinationsbehandlingen hos patienter med aggressiv B-celle non-Hodgkin lymfom

Inklusionskriterier:

1. Evne til at forstå og frivilligt underskrive informeret samtykkeformular (ICF);
2. Patienter i alderen ≥18 år;
3. Forventet levetid > 12 uger;
4. ECOG præstationsstatus score: ≤1 point i dosisopskalingsfasen, ≤2 point i dosisudvidelsesfasen.
5. Kohorte A: Patologisk bekræftet aggressiv R/R B-NHL, herunder DLBCL, ikke anderledes specificeret (NOS), eller DLBCL transformeret fra indolent lymfom (f.eks. follikulært lymfom) (t-DLBCL), eller anden aggressiv B-NHL, som efter undersøgers og sponsors vurdering kan have gavn af studietilbuddet (f.eks. højgradet B-cellelymfom [HGBL], Richter-transformation, andre store B-cellelymfom-subtyper).

Kohorte B: Nydiagnosticeret, behandlingsnaiv DLBCL NOS bekræftet af patologi, eller t-DLBCL, der ikke tidligere er blevet behandlet med tilstrækkelig (mindst 2 cyklusser) R-CHOP-terapi (undtagen Richter-transformation eller HGBL med BCL2/MYC±BCL6 omarrangeringer). Patienter med nydiagnosticeret DLBCL NOS skal have en International Prognostic Index (IPI) score ≥2 og Ann Arbor-stadium ≥2. Sponsor forbeholder sig retten til at begrænse antallet af t-DLBCL-patienter indskrevet i studiet. Andre aggressive B-NHL-patienter, der kan have gavn af studietilbuddet, kan efter omhyggelig risiko/fordelsvurdering af sponsor og undersøger indskrives.

Eksklusionskriterier:

1. Nuværende eller tidligere centralnervesystem (CNS) eller meningeal involvering relateret til den underliggende sygdom.
2. Kohorte A: Tidligere eksponering for ethvert ROR1-målrettet middel (f.eks. biologisk eller CAR-T); eller Kohorte A1: Tidligere eksponering for Gemcitabin-baseret kemoterapi (≥ 2 på hinanden følgende cyklusser); eller Kohorte A2: Tidligere eksponering for Polatuzumab Vedotin; eller Kohorte A3 og A4: Refraktær over for tidligere Lenalidomid/Zanubrutinib eller Chidamide-terapi, henholdsvis.
3. Kontraindikationer for ethvert middel inkluderet i kombinationsbehandlingsregimet.
4. Kohorte A: Kandidater egnede til ASCT eller CAR-T-celleterapi.
5. Kohorte A: Brug af enhver standard eller undersøgelsesbaseret terapi for den underliggende sygdom inden for 28 dage før C1D1 eller 5 halveringstider (afhængigt af hvad der er kortest), herunder kemoterapi, immunterapi, radioimmunterapi, ikke-palliativ stråleterapi eller enhver anden anti-tumorterapi. Kun palliativ stråleterapi til ikke-mållesioner vil være tilladt.
6. Kohorte B: B-NHL med tidligere modtagelse af mindst 2 på hinanden følgende cyklusser af R-CHOP (tidligere lymfeknudebiopsi eller lokal stråleterapi vil ikke være et eksklusionskriterium).
7. Større kirurgi eller levende vaccineadministration inden for 28 dage før C1D1.
8. Tidligere allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller organ transplantation (undtagen hornhindetransplantation). Derudover vil patienter, der modtog ASCT inden for 3 måneder før C1D1, CAR-T inden for 6 måneder før C1D1, eller diagnosticeret med graft-versus-host sygdom (GVHD), blive ekskluderet.
9. Enhver bivirkning relateret til tidligere behandling (undtagen hårtab), som ikke er aftaget til grad ≤ 1 (ifølge Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], Version 5.0) eller baseline ved C1D1.
10. Aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion ved screening. Patienter med positiv HBsAg og/eller positiv HBcAb men negativ HBV DNA vil være berettigede til indskrivning. Patienter med positiv HCV-antistof men negativ HCV RNA er også berettigede til indskrivning.
11. Kendt positiv HIV-serologi eller historie med aktiv virusinfektion
12. Aktiv infektion, der kræver parenteral antibiotika, antivirale eller antimykotiske midler inden for 14 dage før C1D1; profylaktisk brug af disse midler (inklusive parenteral administration) vil være tilladt.
13. Tidligere malignitet, der kræver behandling eller med tegn på recidiv inden for 5 år før C1D1 (undtagen ikke-melanom hudkræft eller adækvat behandlet carcinoma in situ i livmoderhalsen). Patienter med en kræfthistorie behandlet med kurativt formål > 5 år før C1D1 og uden tegn på recidiv vil være berettigede.
14. Iskaemisk eller hæmoragisk apopleksi af grad ≥ 3, eller gastrointestinal blødning af grad ≥ 3, inden for 6 måneder før C1D1.

15. Aktiv, ustabil kardiovaskulær funktion:

    • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før C1D1;
    • Ustabil angina pectoris inden for 3 måneder før C1D1;
    • Klinisk signifikant ukontrollerede arytmier (f.eks. vedvarende ventrikulær takykardi, ventrikelflimren, torsades de pointes);
    • Mobitz type II andengrads- eller tredjegrads atrioventrikulær blok;
    • Kongestiv hjertesvigt i klasse ≥ 3 ifølge New York Heart Association (NYHA)
    • Kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50%.
16. Kendt eller mistænkt historie med hemofagocytisk lymphohistiocytose (HLH);
17. Kendt historie med progressiv multifokal leukoencefalopati;

18. Aktiv autoimmun sygdom, der kræver behandling

    • Patienter med en historie med autoimmun hypothyreose på en stabil dosis af skjoldbruskkirtelhormonersættelse vil være berettigede.
    • Type 1 diabetes mellitus godt kontrolleret med insulinbehandling vil være tilladt.
    • Patienter med en historie med autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose associeret med antiphospholipid syndrom, granulomatose med polyangiitis, Sjögrens syndrom, multipel sklerose eller glomerulonefritis vil blive ekskluderet.
    • Patienter med en historie med immun trombocytopen purpura, autoimmun hæmolytisk anæmi, Guillain-Barré syndrom, myasthenia gravis, myositis, rheumatoid arthritis, vaskulitis eller andre autoimmunsygdomme er ekskluderet, medmindre der ikke er blevet krævet systemisk behandling i de seneste 12 måneder.
19. Tidligere systemisk immunsuppressiv medicinering (inklusive men ikke begrænset til cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-tumor nekrosefaktor midler) inden for 28 dage før C1D1.
20. Systemisk brug af kortikosteroider inden for 2 uger før studietilbuddet i en dosis svarende til > 10 mg/dag Prednison. Inhaleret, topisk eller oftalmisk steroider vil være tilladt. Kortvarigt kortikosteroidbrug (f.eks. profylakse for intravenøst kontraststof) vil være tilladt.
21. Enhver anden alvorlig underliggende medicinsk tilstand (f.eks. aktiv mavesår, ukontrollerede kramper, cerebrovaskulær hændelse, gastrointestinal blødning, koagulations-/trombotiske lidelser med alvorlige tegn/symptomer, hjertesygdom), eller psykiatriske, psykologiske, familiemæssige eller geografiske faktorer, som efter undersøgers vurdering muligvis forstyrrer planlagte sygdomsvurderinger, behandling og opfølgning, kompromitterer patientens overholdelse, eller placerer patienten i høj risiko for behandlingsrelaterede komplikationer.
22. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer. Misbrug af alkohol, cannabisbaserede produkter eller andre kontrollerede stoffer.