Chiauranib plus PD-1-hæmmer, albumin-paclitaxel og gemcitabin til patienter med metastatisk duktalt adenokarcinom i bugspytkirtlen

Inklusionskriterier:

1. Forstå og frivilligt underskrive den skriftlige informerede samtykkeformular.
2. Alder 18-75 år på dagen for underskrivelse af den informerede samtykkeformular, mand eller kvinde.
3. Histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk pancreatisk duktalt adenokarcinom.
4. Ingen tidligere systemisk behandling for metastatisk pancreatisk duktalt adenokarcinom. Deltagere, der har modtaget tidligere induktionskemoterapi, samtidig stråleterapi eller adjuvant/neoadjuvant kemoterapi med kurativ hensigt, skal have et recidiv- eller metastaseinterval på mindst 6 måneder efter sidste behandling.
5. Mindst én målebar læsion i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1. Tidligere behandlede lokale læsioner kan betragtes som målelige, medmindre der er billeddiagnostisk bekræftet progression.
6. ECOG Performance Status 0 eller 1.
7. Forventet levetid ≥3 måneder.
8. Hovedorganfunktioner opfylder følgende kriterier (ingen blodtransfusioner, hæmatopoietiske vækstfaktorer, albumin og andre lægemidler, som undersøgeren vurderer som korrigerende behandling inden for 14 dage før undersøgelsen, bortset fra jernpræparater): Hematologi: hæmoglobin ≥90g/L, absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×10^9/L, trombocytter ≥100×10^9/L. Biokemi: serumkreatinin ≤1,5×ULN, totalt bilirubin ≤1,5×ULN, AST/ALT ≤2,5×ULN (≤5×ULN for patienter med levermetastaser). Koagulationsprofil: INR < 1,5×ULN (for deltagere i profylaktisk antikoagulationsbehandling skal undersøgeren vurdere, om INR er inden for et sikkert og effektivt terapeutisk interval).

Eksklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekræftede andre patologiske typer, såsom acinærcellekarcinom, neuroendokrint karcinom, pancreablastom osv.
2. Under screening: tumor invaderer større blodkar (f.eks. lungearterie, vena cava superior eller vena cava inferior) og signifikant risiko for blødning vurderet af undersøgeren; eller kendt historie for aneurisme.
3. Tilstedeværelse af aktive eller ubehandlede hjernemetastaser, meningeale metastaser, rygmarvskompression eller leptomeningeal sygdom under screeningsperioden. Dog kan deltagere, der opfylder følgende krav og har målelige læsioner uden for CNS, inkluderes: asymptomatiske efter behandling og stabile på billeddiagnostik i mindst 28 dage før første dosis (f.eks. ingen nye eller forstørrede hjernemetastaser) og har været uden systemiske glukokortikosteroider og antikonvulsive lægemidler i mindst 14 dage før første dosis.
4. Tilstedeværelse af klinisk symptomatisk pleuraleffusion, pericardialeffusion eller ascites, der kræver hyppig drainage (≥1 gang/måned) under screeningsperioden.
5. Tidligere modtaget Aurora-kinasehæmmere eller systemisk behandling med VEGF/VEGFR-hæmmere som bevacizumab, sorafenib, sunitinib, amlotinib, apatinib og endostar, eller immunterapilægemidler som PD-1-, PD-L1-, CTLA-4-hæmmere osv.
6. Tidligere stråleterapi, kemoterapi, immunterapi eller målrettet terapi inden for 28 dage før første dosis. Kinesisk patentmedicin med antimaligne effekter godkendt af National Medical Products Administration inden for 14 dage før første dosis.
7. Bivirkninger fra tidligere antineoplastisk behandling, der ikke er vendt tilbage til ≤grad 1 ifølge CTCAE v5.0-kriterier (undtagen hårtab uden sikkerhedsrisiko vurderet af undersøgeren og laboratorieprøver specificeret i inklusionskriterium 8).
8. Tilstedeværelse af perifer neuropati ifølge CTCAE v5.0-kriterier, grad 2 eller højere.
9. Større kirurgi (kraniotomi, thorakotomi eller laparotomi) eller alvorlige uhelede sår, sår eller frakturer inden for 28 dage før første dosis. Nålbiopsi eller anden mindre kirurgi (undtagen intravenøs infusion) inden for 7 dage før første dosis.
10. Signifikante arterielle/venøse trombotiske hændelser inden for 6 måneder før første dosis, såsom dyb venetrombose og lungeemboli. Overfladisk venetrombose uden sikkerhedsrisiko vurderet af undersøgeren er tilladt.
11. Hjertefunktionsnedsættelse eller klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder: (1) New York Heart Association (NYHA) grad III~IV kongestivt hjertesvigt, ustabil angina pectoris og/eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet, klinisk signifikant arytmi, der ikke kan kontrolleres medicinsk, eller venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <50% ved screening. (2) Primære kardiomyopatier (f.eks. dilateret kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, arytmogen højre ventrikel kardiomyopati, restriktiv kardiomyopati, ubestemt kardiomyopati). (3) Klinisk signifikant historie for forlænget QTc-interval eller QTcF-interval >470 ms for kvinder eller >450 ms for mænd under screeningsperioden. (4) Koronar hjertesygdom med symptomer, der kræver medicinering. (5) Dokumentation af hypertensionsbehandling med ≥3 antihypertensiva samtidigt inden for 14 dage før første dosis af lægemidlet eller systolisk blodtryk ≥140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥90 mmHg under screeningsperioden (hviletilstand, målt cirka hvert 5. minut, gennemsnit efter tre på hinanden følgende målinger, afrundet til nærmeste heltal). (6) Historie for hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati. (7) Andre kardiovaskulære sygdomme, som undersøgeren vurderer som uegnede til inklusion.
12. Aktiv blødning inden for 2 måneder før første dosis, eller indtagelse af antikoagulantia som warfarin, fenprocoumon (profylaktisk lavdosis aspirin og lavmolekylært heparin er tilladt) under screeningsperioden, eller høj risiko for blødning vurderet af undersøgeren under screeningsperioden (f.eks. øsofagusvaricer forbundet med blødningsrisiko, lokalt aktive sårlæsioner, positiv okkult blod i afføring, der ikke kan udelukke gastrointestinal blødning, intermitterende hæmoptyse).
13. Tilstedeværelse af signifikante gastrointestinale abnormaliteter under screeningsperioden, der kan forstyrre lægemiddelindtagelse, passage eller absorption (f.eks. manglende evne til at synke, kronisk diarré, efter tyndtarmsresektion eller total gastrektomi), ifølge undersøgerens vurdering.
14. Historie for gastrointestinal perforation og/eller fistel, peptisk ulcersygdom, tarmobstruktion (herunder inkomplet tarmobstruktion, der kræver parenteral ernæring) eller galdeobstruktion inden for 6 måneder før første dosis.
15. Historie for andre maligne tumorer inden for 3 år før første dosis, undtagen dem behandlet med forventet kurativt udfald, såsom basalcellekarcinom, pladecellekarcinom i huden, overfladisk blærecancer, cervixcarcinoma in situ, ductal carcinoma in situ i brystet, lokaliseret prostatakræft og papillært mikrokarcinom i skjoldbruskkirtlen.
16. For urinprotein ≥2+ ved urinanalyse under screeningsperioden skal en 24-timers urinproteinkvantificering udføres. Deltageren kan ikke inkluderes, hvis kvantificeret urinprotein er ≥1g/24h. Hvis kvantificeret urinprotein er <1g/24h, kan deltageren stadig inkluderes.
17. Kendt alvorlig overfølsomhed over for ethvert monoklonalt antistof. Kendt overfølsomhed over for Chiauranib-kapsler eller nogen af deres komponenter. Kendte kontraindikationer for albumin-paclitaxel og gemcitabin kemoterapi (se beskrivelser for albumin-paclitaxel og gemcitabin).
18. Tilstedeværelse af aktiv tuberkulose under screeningsperioden. Mistænkte deltagere skal udelukkes ved kombination af brystbilleddiagnostik, spytprøver og gennem kliniske tegn og symptomer.
19. Tilstedeværelse af aktiv hepatitis, positiv HBsAg eller positiv HBcAb skal gennemgå yderligere HBV-DNA-test, inklusion er kun tilladt, hvis resultaterne opfylder et af følgende kriterier: inden for normalområdet på undersøgelsesstedet eller <200 IU/mL. Positiv HCV-Ab med positiv viral replikation. Positiv for HIV. Aktiv syfilisinfektion (syfilis-specifikt antistof og ikke-specifikt antistof positivt). (Bemærk: Prioriter kvalitativ detektion og kvantitativ detektion af viral replikation ved behov).
20. Tidligere eller screeningsbilleddiagnostik af brystet viser tilstedeværelse af interstitiel lungesygdom eller lungefibrose eller ikke-infektiøs pneumonit, der kræver behandling.
21. Aktiv infektion under screeningsperioden, herunder systemisk antiinfektiv terapi, der kræver oral eller intravenøs infusion inden for 2 uger før første dosis, uforklarlig feber (≥38°C) under screeningsperioden.
22. Screeningsperiode eller historie for allogen organtransplantation og allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
23. Uforklarligt vægttab på 5% eller mere mellem underskrivelse af ICF og første dosis.
24. NRS smertescore ≥4 efter smertestillende medicin under screeningsperioden.
25. Alvorlig central nervesystem- eller psykisk sygdom under screeningsperioden.
26. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], divertikulitis [med undtagelse af divertikulose], systemisk lupus erythematosus, Sarkoidose syndrom, Wegeners syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves sygdom, reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium: vitiligo, hypothyreose (f.eks. efter Hashimotos syndrom) stabil på hormonerstattelse, enhver kronisk hudtilstand, der ikke kræver systemisk behandling, cøliaki kontrolleret af kost alene, type 1 diabetes med god glykæmisk kontrol.
27. Modtaget kortikosteroidmedicin inden for 14 dage før første dosis (over 10 mg/dag prednison eller ækvivalent) eller andre immundæmpende lægemidler. Følgende er undtagelser fra dette kriterium: intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion), kortikosteroider som profylakse for allergiske reaktioner (f.eks. før billeddiagnostik eller kemoterapi), adrenal steroidersættelse (ikke over 10 mg/dag prednison eller ækvivalent).
28. Administration af en levende svækket vaccine inden for 28 dage før første dosis. Levende vacciner inkluderer, men er ikke begrænset til: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin, tyfusvacciner. Injektable inaktiverede sæsoninfluenzavacciner er tilladt, men intranasale levende svækkede influenza vacciner er ikke tilladt.
29. Gravide eller ammende kvinder. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder eller mandlige deltagere, hvis partnere er i den fødedygtige alder, ikke kan eller ikke vil bruge effektiv prævention (f.eks. spiral, subkutant implantat, sterilisering, langtidsvirkende præventionsinjektioner, kombination af korttidsvirkende orale præventionsmidler osv.) fra 7 dage før første dosis indtil 6 måneder efter behandlingens afslutning. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ blodgraviditetstest inden for 7 dage før første dosis. Bemærk: Kvinder med fertilitet inkluderer dem, der har oplevet menarche og ikke har gennemgået succesfulde kunstige steriliseringsprocedurer (såsom hysterektomi, bilateral tubal ligatur eller bilateral ovariektomi) eller ikke har nået menopause.
30. Under screeningsperioden vurderer undersøgeren andre forhold som uegnede til deltagelse i denne undersøgelse, såsom klinisk uacceptable forværrede symptomer eller tegn på pancreaskræftprogression, komorbiditeter, samtidige behandlinger eller eventuelle laboratorieabnormaliteter, der kan forstyrre vurderingen af effekt- og sikkerhedsresultater.