Sikkerhed og effektivitet af metabolisk bevæbnede GPC3 CAR-T-celle-injektion (Meta10-GPC3) hos patienter med uoperabel recidiverende/metastaserende hepatocellulært karcinom

Inklusionskriterier:

• Alder >18 år og ≤75 år, mand eller kvinde.
• Histologisk bekræftet recidiverende eller metastatisk hepatocellulært karcinom (HCC), der ikke er egnet til kirurgisk resektion.
• Mindst én målebar mållæsion i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST v1.1).
• Tumørvæv skal teste positivt for GPC3-ekspression ved immunohistokemi (IHC), defineret som > 25 % af tumorcellerne farvet for GPC3 i den patologiske prøve. Foretrækkes, at prøven fra mållæsionen bruges, herunder friskfremstillet tumørvæv eller arkivvævsprøver anset acceptable af undersøgeren.
• Forventet overlevelse ≥ 12 uger.
• Child-Pugh klasse A.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status var 0-1.
• For forsøgspersoner, der er HBsAg- eller HBcAb-positive, skal HBV-DNA være < 2.000 IU/mL; HBsAg-positive patienter skal modtage antiviral behandling i henhold til Retningslinjerne for Forebyggelse og Behandling af Kronisk Hepatitis B (2022-udgaven).
• Tilstrækkelig venøs adgang til leukaforese eller venøs blodindsamling.
• Hematologiske parametre: WBC ≥ 2,5 × 10⁹/L, trombocytter ≥ 60 × 10⁹/L, Hb ≥ 9,0 g/dL, lymfocytter ≥ 0,4 × 10⁹/L.
• Biokemiske parametre: Serumalbumin ≥ 30 g/L; Lipase og amylase ≤ 1,5 × ULN; serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN og estimeret kreatininclearance ≥ 40 mL/min; ALT og AST ≤ 5 × ULN; serum totalt bilirubin ≤ 2,5 × ULN; protrombintid ≤ 4s længere over normal.
• Kvinder eller personer med frugtbarhedspotentiale skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før CAR-T-celleinfusion og acceptere at bruge effektiv prævention i 12 måneder efter infusion. Mandlige forsøgspersoner med partnere med frugtbarhedspotentiale skal have gennemgået vasektomi eller acceptere at bruge pålidelig prævention i undersøgelsesperioden.
• Evne til at forstå og underskrive det informerede samtykke.

Eksklusionskriterier:

• Gravide eller ammende kvinder, eller kvinder med frugtbarhedspotentiale, der tester positiv på en graviditetstest i screeningsperioden).
• Aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion; seropositivitet for humant immundefektvirus (HIV) eller syfilis.
• Enhver ukontrolleret aktiv infektion, herunder men ikke begrænset til aktiv lungetuberkulose.
• Terapeutiske doser af kortikosteroider skal afbrydes mindst 2 uger før Meta10-GPC3 infusion; enhver immundæmpende medicin skal afbrydes mindst 4 uger før underskrivelse af det informerede samtykke.
• Historie med overfølsomhed over for immunterapi eller relaterede midler, β-lactam antibiotika eller andre svære allergiske reaktioner.
• Historie eller tilstedeværelse af hepatisk encefalopati.
• Klinisk signifikant ascites, defineret som ascites påviselig ved fysisk undersøgelse eller krævende terapeutisk intervention (eksklusiv ascites kun påvist ved billeddannelse, der ikke kræver intervention).
• Billeddannelse viser, at HCC fylder ≥ 50 % af normal levervolumen, eller tilstedeværelse af tumortrombus i hovedportåren eller vena cava inferior.
• Klinisk signifikant centralnervesystem (CNS) lidelse (eksklusiv forsøgspersoner med CNS HCC metastaser).
• Aktiv eller dekompenseret hjertesygdom (krævende indlæggelse eller kirurgisk intervention inden for de sidste 6 måneder), eller dårligt kontrolleret hypertoni ≥ 160/100 mmHg ukontrolleret med medicin. Stabil koronararteriesygdom eller velkontrolleret hypertension er tilladt.
• Aktiv autoimmun sygdom, der kræver immundæmpende terapi.
• Tidligere organtransplantation eller aktuelt på organtransplantationsventeliste (herunder men ikke begrænset til levertransplantation).
• Enhver anti-HCC terapi inden for 2 uger før leukaforese eller blodindsamling, herunder men ikke begrænset til kirurgisk resektion, interventionsterapi, stråleterapi, kemoterapi eller immunterapi.
• Historie eller samtidig tilstedeværelse af andre maligne sygdomme, undtagen følgende: kirurgisk fjernet ikke-melanom hudkræft, helbredt cervixcancer in situ, lokaliseret prostatakræft, lavgradig blærekræft, duktalcarcinom in situ i brystet, eller enhver malignitet uden recidiv eller behandling inden for de sidste 2 år.
• Andre svære medicinske tilstande, herunder men ikke begrænset til: dårligt kontrolleret diabetes (efterbehandling HbA1c > 7 %), svær hjertefunktionsnedsættelse (LVEF < 45 %), hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris eller ustabil arytmi inden for 6 måneder, lungeemboli, kronisk obstruktiv lungesygdom, interstitiel lungesygdom, tvungen ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) < 60 %, mavesår, historie med gastrointestinal blødning, dokumenteret blødningstendens, ukontrollerede trombotiske hændelser, større blødning eller DVT inden for 12 måneder før informeret samtykke.
• Aktiv neurologisk autoimmun eller inflammatorisk lidelse (f.eks. Guillain-Barré syndrom, amyotrofisk lateral sklerose).
• Historie med QT-intervalforlængelse eller svær hjertesygdom.
• Enhver anden tilstand, som undersøgeren vurderer gør forsøgspersonen uegnet til deltagelse i undersøgelsen (f.eks. dårlig overholdelse).