Effekter af VALsartan på atRIAl mitralklapinsufficiens: Et pilot randomiseret kontrolleret forsøg (VALORIA-Pilot)

Atrial funktionel mitralinsufficiens (AFMR) er en almindelig og i stigende grad anerkendt tilstand, især blandt ældre voksne, kvinder, patienter med atrieflimren og dem med hjertesvigt med bevaret udstødningsfraktion (HFpEF). AFMR er forbundet med betydelig morbiditet og dødelighed, herunder gentagne indlæggelser og nedsat livskvalitet. Nuværende behandlingsmuligheder forbliver begrænsede og er hovedsageligt fokuseret på at håndtere symptomer og tilhørende tilstande, uden nogen specifik behandling, der retter sig mod de underliggende mekanismer for AFMR-progression.

Patofysiologien ved AFMR er karakteriseret ved venstre atrieforstørrelse, som fører til udstrækning af mitralannulusen og utilstrækkelig flapadaptation i fravær af betydelig venstre ventrikelforstørrelse eller systolisk dysfunktion. Selvom mitralklapflapperne har evnen til at tilpasse sig ved at øge deres overfladeareal som reaktion på annulusforstørrelse, er denne kompensatoriske mekanisme ofte utilstrækkelig, hvilket resulterer i progressiv mitralinsufficiens. Eksperimentelle og observationelle data tyder på, at aktivering af renin-angiotensin-aldosteronsystemet kan bidrage til maladaptiv flapremodellering, fibrose og fortykkelse.

Angiotensinreceptorblokkere (ARB'er) har i prækliniske og observationelle undersøgelser vist sig at reducere fibrose og fremme mere gunstig vævsremodellering i kardiale strukturer, herunder klapvæv. Den potentielle rolle af ARB'er i at bremse progressionen af AFMR er dog ikke specifikt evalueret i en randomiseret klinisk undersøgelse. Valsartan, en almindeligt anvendt ARB, kan fremme mere adækvat mitralflapadaptation og reducere strukturelle maladaptive forandringer, og derved begrænse AFMR-progression.

VALORIA-studiet er en randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret klinisk undersøgelse designet til at evaluere effekten af valsartan på progressionen af AFMR.

Undersøgelsen vil rekruttere 50 voksne deltagere med mindst moderat atrial funktionel mitralinsufficiens, en venstre ventrikel udstødningsfraktion på 50% eller derover, og ingen nuværende indikation for behandling med angiotensin-konverterende enzymhæmmere eller ARB'er.

Deltagerne vil blive randomiseret i et 1:1-forhold til at modtage enten valsartan eller placebo i en samlet varighed på 12 måneder.

Deltagere tildelt den aktive behandlingsarm vil modtage valsartan i en startdosis på 40 mg to gange dagligt, med planlagt titrering op til maksimalt 160 mg to gange dagligt baseret på tolerance, blodtryk, nyrefunktion og kaliumniveauer. Deltagere i placebogruppen vil følge et identisk doserings- og titreringsskema. Dosisjusteringer vil blive vejledt af en standardiseret opfølgningsalgoritme og foruddefinerede sikkerhedskriterier, herunder hypotension, forværret nyrefunktion eller hyperkalæmi.

Alle deltagere vil gennemgå en omfattende klinisk og billeddiagnostisk evaluering ved baseline. Tredimensionel transtorakal ekkokardiografi vil blive udført ved baseline, 6 måneder og 12 måneder for at vurdere mitralinsufficiensens sværhedsgrad, mitralannulusgeometri og mitralflapmorfologi. Funktionel kapacitet vil blive evalueret ved hjælp af 6-minutters gangtesten ved baseline og ved 12 måneder. Sundhedsrelateret livskvalitet vil blive vurderet ved hjælp af Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) ved baseline, 6 måneder og 12 måneder.

Blodtryk vil blive overvåget regelmæssigt gennem hele undersøgelsen, herunder 24-timers ambulant blodtryksovervågning efter 1 måned. Sikkerhedsvurderinger vil omfatte en telefonopfølgning 7 dage efter behandlingsstart, laboratorietest (serumkreatinin og elektrolytter) efter 1 måned og yderligere blodtryksmålinger efter hver dosisjustering.

Det primære formål med VALORIA-studiet er at afgøre, om behandling med valsartan reducerer progressionen af atrial funktionel mitralinsufficiens sammenlignet med placebo over en 12-måneders periode. Sekundære formål omfatter evaluering af effekten af valsartan på mitralklapflapremodellering, hjerte struktur og funktion, fysisk kapacitet og livskvalitet, samt vurdering af valsartans sikkerhed og tolerabilitet i denne patientpopulation.

Ved specifikt at målrette de strukturelle mekanismer, der ligger til grund for AFMR, sigter VALORIA-studiet mod at levere nyt bevis for at støtte en sygdomsmodificerende farmakologisk tilgang til denne almindelige og klinisk signifikante tilstand.