Undersøgelse af Smith-Lemli-Opitz syndrom

Smith-Lemli-Opitz syndrom (SLOS) er et autosomalt recessivt multipel medfødt anomali/mental retardation syndrom. Typiske kliniske træk omfatter et karakteristisk ansigtsudseende, mental retardering, autistisk adfærd, hypotoni, manglende føde, dårlig vækst, nedsat levetid og variable strukturelle anomalier i hjertet, lungerne, hjernen, mave-tarmkanalen, lemmer, kønsorganer og nyrer. Det SLOS-fænotypiske spektrum er bredt og variabelt. I den alvorlige ende af spektret er SLOS en dødelig lidelse med flere store medfødte anomalier; der henviser til, at milde tilfælde af SLOS viser sig med en kombination af mindre fysiske stigmataer, adfærdsproblemer og indlæringsvanskeligheder. SLOS skyldes en medfødt fejl i kolesterolbiosyntesen. Biokemisk har SLOS-patienter en mangel på 3beta-hydroxysterol delta(7)-reduktaseaktivitet. 3beta-hydroxysterol delta(7)-reduktase er et NADPH-afhængigt mikrosomalt enzym, der katalyserer reduktionen af ​​C7(8)-dobbeltbindingen af ​​7-dehydrocholesterol (7-DHC) for at give kolesterol i det sidste trin af kolesterolbiosyntesen via Kandutsch- Russel vej. Denne medfødte fejl i kolesterolbiosyntesen resulterer i forhøjede vævs- og serum-7-DHC-niveauer og typisk nedsatte serum- og vævskolesterolniveauer. I 1998 konstaterede vi, at manglen på 3beta-hydroxysterol delta(7)-reduktaseaktivitet skyldes mutation af 3beta-hydroxysterol delta(7)-reduktasegenet (DHCR7). Når den biokemiske defekt i SLOS blev identificeret, blev kosttilskud af kolesterol foreslået og anvendt som en terapeutisk tilgang. Selvom udviklingsmæssige misdannelser forbliver faste, ser det ud til, at kosttilskud af kolesterol forbedrer disse patienters generelle helbred, og de første resultater har vist, at kosttilskud af kolesterol har haft en positiv indvirkning på nogle af de adfærdsmæssige manifestationer af denne lidelse. Selvom vores forståelse af denne lidelse har udviklet sig i løbet af de sidste par år, er der stadig mange spørgsmål vedrørende effektiviteten af ​​kolesterolerstatningsterapi, den langsigtede prognose for individer på kosttilskud af kolesterol og behovet for supplerende foranstaltninger i den kliniske behandling af SLOS-patienter. Vi foreslår at besvare nogle af disse spørgsmål ved at fortsætte vores longitudinelle naturhistorie/prognoseundersøgelse på patienter med SLOS. Vi planlægger også at studere meget nært beslægtede lidelser såsom latosterolosis under denne protokol. Lathosterolosis er forårsaget af en mangel på enzymet sterol 3-beta-hydroxysteroid-delta-5-desaturase, som er nødvendigt for omdannelsen af ​​lathosterol til 7-DHC. Det kliniske billede ligner meget SLOS med fremtrædende træk, herunder mikrocefali, ptosis bilateral 2,3 tå syndaktyli. Lathosterolosis nedarves også på en autosomal recessiv måde. Lethosterolosis er ekstremt sjælden med kun 4 tilfælde beskrevet i litteraturen indtil videre og en estimeret forekomst på mindre end 1 ud af en million. Nedenstående mål, protokolevalueringer, risici, fordele og andre relevante spørgsmål gælder for SLOS og latosterolosis, selvom latosterolosis ikke udtrykkeligt er nævnt.