Studio della sindrome di Smith-Lemli-Opitz

La sindrome di Smith-Lemli-Opitz (SLOS) è una sindrome autosomica recessiva con anomalie congenite multiple/ritardo mentale. Le caratteristiche cliniche tipiche includono un aspetto facciale distintivo, ritardo mentale, comportamento autistico, ipotonia, incapacità di nutrirsi, scarsa crescita, ridotta durata della vita e anomalie strutturali variabili di cuore, polmoni, cervello, tratto gastrointestinale, arti, genitali e reni. Lo spettro fenotipico SLOS è ampio e variabile. All'estremità grave dello spettro SLOS è un disturbo letale con molteplici anomalie congenite maggiori; mentre i casi lievi di SLOS si presentano con una combinazione di stigmate fisiche minori, problemi comportamentali e difficoltà di apprendimento. SLOS è dovuto a un errore congenito della biosintesi del colesterolo. Dal punto di vista biochimico, i pazienti con SLOS hanno una deficienza dell'attività del 3beta-idrossisterolo delta(7)-reduttasi. 3beta-idrossisterolo delta(7)-reduttasi è un enzima microsomiale NADPH dipendente che catalizza la riduzione del doppio legame C7(8) del 7-deidrocolesterolo (7-DHC) per produrre colesterolo nell'ultima fase della biosintesi del colesterolo attraverso il Kandutsch- percorso Russell. Questo errore congenito della biosintesi del colesterolo si traduce in livelli elevati di 7-DHC tissutale e sierico e in genere livelli ridotti di colesterolo sierico e tissutale. Nel 1998 abbiamo stabilito che il deficit dell'attività della 3beta-idrossisterolo delta(7)-reduttasi è dovuto alla mutazione del gene della 3beta-idrossisterolo delta(7)-reduttasi (DHCR7). Una volta identificato il difetto biochimico nella SLOS, è stata proposta e impiegata come approccio terapeutico l'integrazione dietetica di colesterolo. Sebbene le malformazioni dello sviluppo rimangano fisse, l'integrazione alimentare di colesterolo sembra migliorare la salute generale di questi pazienti e i risultati iniziali hanno dimostrato che l'integrazione alimentare di colesterolo ha avuto un impatto positivo su alcune delle manifestazioni comportamentali di questo disturbo. Sebbene la nostra comprensione di questo disturbo sia migliorata negli ultimi anni, rimangono molte domande riguardanti l'efficacia della terapia sostitutiva del colesterolo, la prognosi a lungo termine per le persone che assumono supplementi dietetici di colesterolo e la necessità di misure aggiuntive nella gestione clinica dei pazienti con SLOS. Proponiamo di rispondere ad alcune di queste domande continuando il nostro studio longitudinale di storia naturale/prognosi su pazienti con SLOS. Abbiamo anche in programma di studiare disturbi molto strettamente correlati come la latosterolosi nell'ambito di questo protocollo. La latisterolosi è causata da un deficit dell'enzima sterolo 3-beta-idrossisteroide-delta-5-desaturasi, necessario per la conversione del latisterolo in 7-DHC. Il quadro clinico è molto simile a SLOS con caratteristiche prominenti tra cui microcefalia, ptosi bilaterale a 2,3 dita e sindattilia. Anche la latisterolosi è ereditata con modalità autosomica recessiva. La letosterolosi è estremamente rara, con solo 4 casi descritti finora in letteratura e un'incidenza stimata inferiore a 1 su un milione. Gli obiettivi, le valutazioni del protocollo, i rischi, i benefici e altre questioni pertinenti riportati di seguito si applicano allo SLOS e alla latosterolosi anche se la latosterolosi non è esplicitamente nominata.