Studie syndromu Smith-Lemli-Opitz

Smith-Lemli-Opitzův syndrom (SLOS) je autozomálně recesivní mnohočetná vrozená anomálie/syndrom mentální retardace. Mezi typické klinické příznaky patří výrazný vzhled obličeje, mentální retardace, autistické chování, hypotonie, nedostatek potravy, špatný růst, zkrácená délka života a různé strukturální anomálie srdce, plic, mozku, gastrointestinálního traktu, končetin, genitálií a ledvin. Fenotypové spektrum SLOS je široké a variabilní. Na těžkém konci spektra je SLOS letální porucha s mnoha velkými vrozenými anomáliemi; vzhledem k tomu, že mírné případy SLOS se projevují kombinací menších fyzických stigmat, problémů s chováním a poruch učení. SLOS je způsobena vrozenou chybou biosyntézy cholesterolu. Biochemicky mají pacienti se SLOS deficit aktivity 3beta-hydroxysterol delta(7)-reduktázy. 3beta-hydroxysterol delta(7)-reduktáza je mikrozomální enzym závislý na NADPH, který katalyzuje redukci C7(8) dvojné vazby 7-dehydrocholesterolu (7-DHC) za vzniku cholesterolu v posledním kroku biosyntézy cholesterolu prostřednictvím Kandutsch- Russelova cesta. Tato vrozená chyba biosyntézy cholesterolu má za následek zvýšené hladiny 7-DHC v tkáních a séru a typicky snížené hladiny cholesterolu v séru a tkáni. V roce 1998 jsme zjistili, že nedostatek aktivity 3beta-hydroxysterol delta(7)-reduktázy je způsoben mutací genu 3beta-hydroxysterol delta(7)-reduktázy (DHCR7). Jakmile byl identifikován biochemický defekt u SLOS, byla navržena dietní suplementace cholesterolu a použita jako terapeutický přístup. Přestože vývojové malformace zůstávají fixní, zdá se, že suplementace cholesterolu ve stravě zlepšuje celkový zdravotní stav těchto pacientů a počáteční výsledky ukázaly, že suplementace cholesterolu ve stravě měla pozitivní dopad na některé projevy chování této poruchy. I když naše chápání této poruchy v posledních několika letech pokročilo, zůstává mnoho otázek týkajících se účinnosti substituční terapie cholesterolu, dlouhodobé prognózy jedinců na suplementaci cholesterolu ve stravě a potřeby doplňkových opatření v klinické léčbě pacientů se SLOS. Navrhujeme odpovědět na některé z těchto otázek pokračováním naší longitudinální studie přirozené historie/prognózy u pacientů se SLOS. V rámci tohoto protokolu plánujeme také studium velmi úzce souvisejících poruch, jako je lathosterolóza. Latosterolóza je způsobena nedostatkem enzymu sterol-3-beta-hydroxysteroid-delta-5-desaturázy, který je nezbytný pro přeměnu lathosterolu na 7-DHC. Klinický obraz je velmi podobný SLOS s výraznými rysy včetně mikrocefalie, ptózy bilaterální syndaktylie 2,3 prstu. Latosterolóza se také dědí autozomálně recesivním způsobem. Lethosterolóza je extrémně vzácná, v literatuře jsou dosud popsány pouze 4 případy a odhadovaná incidence je méně než 1 z milionu. Níže uvedené cíle, vyhodnocení protokolu, rizika, přínosy a další související problémy se vztahují na SLOS a lathosterolózu, i když lathosterolóza není výslovně uvedena.