Estudio del Síndrome de Smith-Lemli-Opitz

El síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS) es un síndrome de anomalías congénitas múltiples/retraso mental autosómico recesivo. Las características clínicas típicas incluyen una apariencia facial distintiva, retraso mental, comportamiento autista, hipotonía, falta de alimentación, crecimiento deficiente, disminución de la esperanza de vida y anomalías estructurales variables del corazón, los pulmones, el cerebro, el tracto gastrointestinal, las extremidades, los genitales y los riñones. El espectro fenotípico de SLOS es amplio y variable. En el extremo grave del espectro, SLOS es un trastorno letal con múltiples anomalías congénitas importantes; mientras que los casos leves de SLOS se presentan con una combinación de estigmas físicos menores, problemas de comportamiento y problemas de aprendizaje. SLOS se debe a un error innato de la biosíntesis del colesterol. Bioquímicamente, los pacientes con SLOS tienen una deficiencia de actividad de 3beta-hidroxisterol delta(7)-reductasa. La 3beta-hidroxisterol delta(7)-reductasa es una enzima microsomal dependiente de NADPH que cataliza la reducción del doble enlace C7(8) del 7-deshidrocolesterol (7-DHC) para producir colesterol en el último paso de la biosíntesis del colesterol a través de la enzima Kandutsch- Vía Russel. Este error innato de la biosíntesis del colesterol da como resultado niveles elevados de 7-DHC en tejido y suero y, por lo general, niveles reducidos de colesterol en suero y tejido. En 1998 establecimos que la deficiencia en la actividad de la 3beta-hidroxisterol delta(7)-reductasa se debe a una mutación del gen de la 3beta-hidroxisterol delta(7)-reductasa (DHCR7). Una vez que se identificó el defecto bioquímico en SLOS, se propuso y empleó la suplementación dietética de colesterol como enfoque terapéutico. Aunque las malformaciones del desarrollo permanecen fijas, la suplementación con colesterol en la dieta parece mejorar la salud general de estos pacientes, y los resultados iniciales han demostrado que la suplementación con colesterol en la dieta ha tenido un impacto positivo en algunas de las manifestaciones conductuales de este trastorno. Aunque nuestra comprensión de este trastorno ha avanzado en los últimos años, quedan muchas preguntas sobre la eficacia de la terapia de reemplazo de colesterol, el pronóstico a largo plazo para las personas que reciben suplementos dietéticos de colesterol y la necesidad de medidas complementarias en el manejo clínico de los pacientes con SLOS. Proponemos responder algunas de estas preguntas continuando nuestro estudio longitudinal de historia natural/pronóstico en pacientes con SLOS. También planeamos estudiar trastornos muy estrechamente relacionados, como la latosterolosis, bajo este protocolo. La latosterolosis es causada por una deficiencia en la enzima esterol 3-beta-hidroxiesteroide-delta-5-desaturasa que es necesaria para la conversión de latosterol en 7-DHC. El cuadro clínico es muy similar al SLOS con características prominentes que incluyen microcefalia, ptosis bilateral de 2,3 dedos del pie sindactilia. La latosterolosis también se hereda de forma autosómica recesiva. La letosterolosis es extremadamente rara con solo 4 casos descritos en la literatura hasta el momento y una incidencia estimada de menos de 1 en un millón. Los siguientes objetivos, evaluaciones de protocolo, riesgos, beneficios y otros temas pertinentes se aplican a SLOS y latosterolosis incluso si la latosterolosis no se menciona explícitamente.