Studie van het Smith-Lemli-Opitz-syndroom

Smith-Lemli-Opitz-syndroom (SLOS) is een autosomaal recessief meervoudig congenitale anomalie/mentale retardatiesyndroom. Typische klinische kenmerken zijn onder meer een opvallend gelaatsuitdrukking, mentale retardatie, autistisch gedrag, hypotonie, niet kunnen eten, slechte groei, kortere levensduur en variabele structurele anomalieën van het hart, de longen, de hersenen, het maagdarmkanaal, de ledematen, de genitaliën en de nieren. Het fenotypische spectrum van SLOS is breed en variabel. Aan het ernstige uiteinde van het spectrum is SLOS een dodelijke aandoening met meerdere ernstige aangeboren afwijkingen; overwegende dat milde gevallen van SLOS aanwezig zijn met een combinatie van kleine fysieke stigmata, gedragsproblemen en leerstoornissen. SLOS is te wijten aan een aangeboren fout in de biosynthese van cholesterol. Biochemisch gezien hebben SLOS-patiënten een tekort aan 3beta-hydroxysterol delta(7)-reductase-activiteit. 3beta-hydroxysterol delta(7)-reductase is een NADPH-afhankelijk microsomaal enzym dat de reductie van de C7(8) dubbele binding van 7-dehydrocholesterol (7-DHC) katalyseert om cholesterol op te leveren in de laatste stap van cholesterolbiosynthese via de Kandutsch- Russel pad. Deze aangeboren fout van cholesterolbiosynthese resulteert in verhoogde weefsel- en serum-7-DHC-spiegels en typisch verlaagde serum- en weefselcholesterolspiegels. In 1998 hebben we vastgesteld dat de deficiëntie in 3beta-hydroxysterol delta(7)-reductase-activiteit het gevolg is van mutatie van het 3beta-hydroxysterol delta(7)-reductasegen (DHCR7). Toen het biochemische defect in SLOS eenmaal was vastgesteld, werd cholesterolsuppletie via de voeding voorgesteld en toegepast als therapeutische benadering. Hoewel misvormingen in de ontwikkeling gefixeerd blijven, lijkt cholesterolsuppletie via de voeding de algehele gezondheid van deze patiënten te verbeteren, en de eerste resultaten hebben aangetoond dat cholesterolsuppletie via de voeding een positieve invloed heeft gehad op sommige gedragsuitingen van deze aandoening. Hoewel ons begrip van deze aandoening de afgelopen jaren is verbeterd, blijven er veel vragen over de effectiviteit van cholesterolvervangende therapie, de langetermijnprognose voor personen die cholesterolsuppletie via de voeding gebruiken en de behoefte aan aanvullende maatregelen bij de klinische behandeling van SLOS-patiënten. We stellen voor om een ​​aantal van deze vragen te beantwoorden door onze longitudinale natuurlijke geschiedenis/prognose studie bij patiënten met SLOS voort te zetten. We zijn ook van plan zeer nauw verwante aandoeningen zoals lathosterolose onder dit protocol te bestuderen. Lathosterolose wordt veroorzaakt door een tekort aan het enzym sterol 3-beta-hydroxysteroid-delta-5-desaturase dat nodig is voor de omzetting van lathosterol in 7-DHC. Het klinische beeld lijkt sterk op SLOS met prominente kenmerken zoals microcefalie, ptosis bilaterale syndactylie van 2,3 tenen. Lathosterolose wordt ook autosomaal recessief overgeërfd. Lethosterolosis is uiterst zeldzaam met tot nu toe slechts 4 gevallen beschreven in de literatuur en een geschatte incidentie van minder dan 1 op een miljoen. De onderstaande doelstellingen, protocolevaluaties, risico's, voordelen en andere relevante kwesties zijn van toepassing op SLOS en lathosterolosis, zelfs als lathosterolosis niet expliciet wordt genoemd.