Untersuchung des Smith-Lemli-Opitz-Syndroms

Das Smith-Lemli-Opitz-Syndrom (SLOS) ist ein autosomal-rezessives multiples kongenitales Anomalie-/geistiges Retardierungssyndrom. Zu den typischen klinischen Merkmalen gehören ein charakteristisches Gesichtsaussehen, geistige Behinderung, autistisches Verhalten, Hypotonie, Nahrungsmangel, schlechtes Wachstum, verkürzte Lebensdauer und variable strukturelle Anomalien des Herzens, der Lunge, des Gehirns, des Gastrointestinaltrakts, der Gliedmaßen, der Genitalien und der Nieren. Das phänotypische Spektrum von SLOS ist breit und variabel. Am schweren Ende des Spektrums ist SLOS eine tödliche Erkrankung mit mehreren großen angeborenen Anomalien; während leichte Fälle von SLOS mit einer Kombination aus geringfügigen körperlichen Stigmata, Verhaltensproblemen und Lernschwierigkeiten auftreten. SLOS ist auf einen angeborenen Fehler der Cholesterinbiosynthese zurückzuführen. Biochemisch haben SLOS-Patienten einen Mangel an 3beta-Hydroxysterol-Delta(7)-Reduktase-Aktivität. 3beta-Hydroxysterol-Delta(7)-Reduktase ist ein NADPH-abhängiges mikrosomales Enzym, das die Reduktion der C7(8)-Doppelbindung von 7-Dehydrocholesterin (7-DHC) katalysiert, um Cholesterin im letzten Schritt der Cholesterinbiosynthese über die Kandutsch- Russel-Weg. Dieser angeborene Fehler der Cholesterinbiosynthese führt zu erhöhten Gewebe- und Serum-7-DHC-Spiegeln und typischerweise zu verringerten Serum- und Gewebecholesterinspiegeln. 1998 stellten wir fest, dass der Mangel an 3beta-Hydroxysterol-Delta(7)-Reduktase-Aktivität auf eine Mutation des 3beta-Hydroxysterol-Delta(7)-Reduktase-Gens (DHCR7) zurückzuführen ist. Nachdem der biochemische Defekt bei SLOS identifiziert war, wurde eine Nahrungsergänzung mit Cholesterin vorgeschlagen und als therapeutischer Ansatz eingesetzt. Obwohl Entwicklungsfehlbildungen unverändert bleiben, scheint eine Nahrungsergänzung mit Cholesterin die allgemeine Gesundheit dieser Patienten zu verbessern, und erste Ergebnisse haben gezeigt, dass eine Nahrungsergänzung mit Cholesterin einen positiven Einfluss auf einige der Verhaltensmanifestationen dieser Störung hatte. Obwohl sich unser Verständnis dieser Erkrankung in den letzten Jahren verbessert hat, bleiben viele Fragen bezüglich der Wirksamkeit einer Cholesterinersatztherapie, der Langzeitprognose für Personen, die eine Nahrungsergänzung mit Cholesterin erhalten, und der Notwendigkeit zusätzlicher Maßnahmen bei der klinischen Behandlung von SLOS-Patienten. Wir schlagen vor, einige dieser Fragen zu beantworten, indem wir unsere longitudinale Naturverlaufs-/Prognosestudie bei Patienten mit SLOS fortsetzen. Wir planen auch, sehr eng verwandte Erkrankungen wie Lathosterolose im Rahmen dieses Protokolls zu untersuchen. Lathosterolose wird durch einen Mangel an dem Enzym Sterol 3-beta-Hydroxysteroid-Delta-5-Desaturase verursacht, das für die Umwandlung von Lathostol in 7-DHC notwendig ist. Das klinische Bild ist dem SLOS sehr ähnlich, mit auffälligen Merkmalen wie Mikrozephalie, Ptosis bilaterale 2,3-Zehen-Syndaktylie. Lathosterolose wird ebenfalls autosomal-rezessiv vererbt. Lethosterolose ist mit bisher nur 4 in der Literatur beschriebenen Fällen und einer geschätzten Inzidenz von weniger als 1 zu einer Million extrem selten. Die nachstehenden Ziele, Protokollbewertungen, Risiken, Vorteile und andere relevante Aspekte gelten für SLOS und Lathostolose, auch wenn Lathostolose nicht ausdrücklich genannt wird.