Kombination af kemoterapi til behandling af patienter med nyligt diagnosticeret akut lymfatisk leukæmi

PRIMÆRE MÅL:

I. Bestem muligheden for tilsætning af nelarabin til modificeret multiagent Berlin-Frankfurt-Muenster-86 kemoterapi hos patienter med nyligt diagnosticeret T-celle akut lymfatisk leukæmi.

SEKUNDÆRE MÅL:

I. Bestem nelarabins farmakokinetik og intracellulær farmakologi hos disse patienter.

OVERSIGT: Dette er en pilot, multicenter undersøgelse.

Prednison-respons præ-induktion: Alle patienter får oral prednison tre gange dagligt på dag -7 til -1 og methotrexat intrathecalt (IT) på dag -7* i uge 0. Gode prednison-respondere fortsætter til induktion på regime A. Dårlige prednison-respondere fortsætter til induktion på kur C.

BEMÆRK: *Patienter, der har modtaget cytarabin IT inden for ugen før studiestart, modtager methotrexat IT på dag -6.

Regime A (gode prednison-responderere) (lukket pr. 27/2/03):

Induktion (uge 1-5): Patienter får vincristin IV på dag 1, 8 og 15; oral prednison tre gange dagligt på dag 1-14; daunorubicin IV over 15 minutter på dag 1, 8, 15 og 22; asparaginase intramuskulært (IM) på dag 12, 15, 18, 22, 24, 27, 30 og 33; og methotrexat IT på dag 1.

Hvis knoglemarven er M1, begynder uge 6 af induktionsterapi på dag 36, eller når det perifere blodtal genoprettes. Hvis knoglemarven er M2, begynder patienterne i uge 6 med induktionsbehandling med det samme. Hvis knoglemarven er M3, afbrydes behandlingen. De patienter med minimal resterende sygdom (MRD) på dag 36 fortsætter til kur B.

Induktion (uge 6-9): Patienter får cyclophosphamid IV over 1 time på dag 36 og 63; cytarabin IV over 72 timer på dag 38-40, 45-47, 52-54 og 59-61; oral mercaptopurin dagligt på dag 36-63; og methotrexat IT på dag 45 og 59.

Konsolidering (uge 10-19): Patienter får oral mercaptopurin på dag 64-119; methotrexat IV over 24 timer og leucovorin calcium IV, eller oralt som tolereret, på dag 71, 85, 99 og 113; og methotrexat IT på dag 71, 85, 99 og 113. (Patienter begynder med methotrexat, når blodtallet kommer sig, og kun hvis knoglemarven er M1).

Geninduktion (uge 20-29): Patienter modtager oral dexamethason tre gange dagligt på dag 134-154; vincristin IV på dag 141 og 148; doxorubicin IV over 15 minutter på dag 134, 141, 148 og 155; og asparaginase IM på dag 141, 144, 148, 151, 154 og 157. Begyndende på dag 169, eller når blodtallene kommer sig, får patienterne cyclophosphamid IV på dag 169, cytarabin IV over 72 timer på dag 171-173 og 178-180; oral thioguanin dagligt på dag 169-182; og methotrexat IT på dag 171 og 178. Patienter modtager også kraniel bestråling i op til 10 dage, begyndende på dag 189.

Vedligeholdelse (uge 30-101): Patienter får vincristin IV én gang; oral prednison tre gange dagligt i 5 dage; oral mercaptopurin dagligt; og oral methotrexat ugentligt. Behandlingen gentages hver 8. uge i 9 forløb.

Regime B (patienter med MRD på dag 36 af behandlingsregime A) (lukket pr. 27/2/03):

Induktion (uge 1-9): Patienter får behandling som i induktion af regime A.

Konsolidering (uge 10-19): Patienter modtager behandling som i konsolidering på kur A.

Reinduktion (uge 20-29): Patienter får behandling som ved reinduktion på kur A og nelarabin IV på dag 162-166.

Vedligeholdelse (uge 30-101): Patienter modtager oral mercaptopurin dagligt på dag 1-28 og 36-56; oral methotrexat ugentligt; og nelarabin IV på dag 29-33. Behandlingen gentages hver 8. uge i 4 forløb. Fra uge 62 får patienterne vincristin IV én gang; oral prednison tre gange dagligt i 5 dage; oral mercaptopurin dagligt; og oral methotrexat ugentligt. Behandlingen gentages hver 8. uge i 5 forløb.

Regime C (dårlige prednison-respondere fra trin 1 af undersøgelsen og alle patienter, der kom ind under trin 2 af undersøgelsen) (lukket pr. 27/2/03):

Induktion (uge 1-5): Patienter får behandling som i induktion (uge 1-5) på kur A og nelarabin IV over 1 time på dag 29-33.

Hvis knoglemarven er M1, begynder patienterne i uge 6 med induktionsterapi på dag 36, eller når det perifere blodtal genoprettes. Hvis knoglemarven er M2, begynder patienterne i uge 6 med induktionsbehandling med det samme. Hvis knoglemarven er M3, afbrydes behandlingen.

Induktion (uge 6-9): Patienter får behandling som i induktion (uge 6-9) på regime A.

Konsolidering (uge 10-19): Patienter modtager behandling som i konsolidering på kur A.

Reinduktion (uge 20-29): Patienter får behandling som ved reinduktion på kur B.

Vedligeholdelse (uge 30-101): Patienter får behandling som ved vedligeholdelse på kur B.

Regime D (i kraft 5/2004):

Induktion (uge 1-5): Patienter får vincristin IV på dag 1, 8 og 15; oral prednison 3 gange om dagen på dag 1-14; daunorubicin IV over 15 minutter på dag 1, 8, 15 og 22; nelarabin IV over 1 time på dag 29-33; asparaginase IM på dag 12, 15, 18, 22, 24, 27, 30 og 33; og methotrexat IT på dag 1.

Hvis knoglemarven er M1, begynder uge 6 af induktionsterapi på dag 36, eller når det perifere blodtal genoprettes. Hvis knoglemarven er M2, begynder patienterne i uge 6 med induktionsbehandling med det samme. Hvis knoglemarven er M3, afbrydes behandlingen.

Induktion (uge 6-9): Patienter får cyclophosphamid IV over 1 time på dag 36 og 50; cytarabin IV eller SC på dag 36-39, 43-46, 50-53 og 57-60; oral mercaptopurin én gang dagligt på dag 36-63; og methotrexat IT på dag 43 og 57.

Patienter, der responderer dårligt på prednison i induktionsterapi, fortsætter til behandlingsregime F. Patienter, der responderer godt på prednison, men som har MRD efter induktionsterapi, fortsætter til behandlingsregime E. Patienter, der responderer godt på prednison og ikke har MRD efter induktionsterapi, fortsætter behandlingen på kur D.

Konsolidering (uge 10-19): Patienter skal have M1 marv for at fortsætte. Patienter får oral mercaptopurin på dag 70-126; methotrexat IV over 24 timer på dag 77, 84, 91 og 98; leucovorin calcium IV eller oralt hver 6. time på dag 78-79, 85-86, 92-93 og 99-100; og methotrexat IT på dag 77, 84, 91 og 98.

Geninduktion (uge 20-29): Patienter < 13 år får dexamethason 3 gange dagligt på dag 140-161. Patienter ≥ 13 år får oral dexamethason på dag 140-146 og 155-161; nelarabin IV på dag 169-173; vincristin IV over 15 minutter på dag 140, 147 og 153; pegaspargase IM på dag 143; cyclophosphamid IV på dag 176; cytarabin IV eller SC på dag 176-179 og 183-186; oral thioguanin på dag 176-189; og methotrexat IT på dag 176 og 183. Patienter med CNS-sygdom gennemgår kraniocervikal strålebehandling begyndende på dag 196 og fortsætter i 7-10 dage.

Vedligeholdelse (uge 30-61): Patienter får oral mercaptopurin på dag 1-28 og 36-56; oral methotrexat på dag 1, 8, 15, 22, 36, 43 og 50; og nelarabin IV på dag 29-33. Behandlingen gentages hver 8. uge i 4 forløb.

Vedligeholdelse (uge 62-101): Patienter får vincristin IV på dag 1; oral dexamethason to gange dagligt på dag 1-5; oral mercaptopurin på dag 1-56; og oral methotrexat på dag 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43 og 50. Behandlingen gentages hver 8. uge i 5 forløb.

Regime E (godt respondere på induktionsprednison, men med MRD) (virksom 5/2004): Patienter modtager konsolideringsterapi, reinduktionsterapi og vedligeholdelsesterapi som i behandlingsregime D, men nelarabin administreres i en højere dosis.

Regime F (dårlig respondere på induktionsprednison) (virksom 5/2004): Patienter får nelarabin i en højere dosis under induktionsbehandling. Patienter modtager konsolideringsterapi, reinduktionsterapi og vedligeholdelsesterapi som i regime E.

Patienterne følges månedligt i 1 år, hver 2. måned i 1 år, hver 4. måned i 1 år, hver 6. måned i 1 år og derefter årligt.

PROJEKTERET TILSLUTNING: I alt 100 patienter (30 for regime A, B og C; 70 for regime D, E og F) vil blive opsamlet til denne undersøgelse inden for 9-29 måneder.