Quimioterapia combinada en el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda recién diagnosticada

OBJETIVOS PRINCIPALES:

I. Determinar la viabilidad de la adición de nelarabina a la quimioterapia multiagente modificada Berlin-Frankfurt-Muenster-86 en pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células T recién diagnosticada.

OBJETIVOS SECUNDARIOS:

I. Determinar la farmacocinética y farmacología intracelular de nelarabina en estos pacientes.

ESQUEMA: Este es un estudio piloto, multicéntrico.

Respuesta previa a la inducción a la prednisona: todos los pacientes reciben prednisona oral tres veces al día los días -7 a -1 y metotrexato por vía intratecal (IT) el día -7* de la semana 0. Los que responden bien a la prednisona proceden a la inducción con el régimen A. Los que responden mal a la prednisona continúan a la inducción en régimen C.

NOTA: *Los pacientes que recibieron citarabina IT dentro de la semana anterior al ingreso al estudio reciben metotrexato IT el día -6.

Régimen A (buenos respondedores a la prednisona) (cerrado el 27/02/03):

Inducción (semanas 1 a 5): los pacientes reciben vincristina IV los días 1, 8 y 15; prednisona oral tres veces al día en los días 1 a 14; daunorrubicina IV durante 15 minutos los días 1, 8, 15 y 22; asparaginasa por vía intramuscular (IM) los días 12, 15, 18, 22, 24, 27, 30 y 33; y metotrexato IT el día 1.

Si la médula ósea es M1, la semana 6 de la terapia de inducción comienza el día 36 o cuando se recuperan los recuentos de sangre periférica. Si la médula ósea es M2, los pacientes comienzan la semana 6 de terapia de inducción inmediatamente. Si la médula ósea es M3, se suspende el tratamiento. Aquellos pacientes con enfermedad residual mínima (MRD) en el día 36 pasan al régimen B.

Inducción (semanas 6 a 9): los pacientes reciben ciclofosfamida IV durante 1 hora los días 36 y 63; citarabina IV durante 72 horas en los días 38-40, 45-47, 52-54 y 59-61; mercaptopurina oral diariamente en los días 36-63; y metotrexato IT los días 45 y 59.

Consolidación (semanas 10 a 19): los pacientes reciben mercaptopurina oral los días 64 a 119; metotrexato IV durante 24 horas y leucovorina cálcica IV, u oral según se tolere, los días 71, 85, 99 y 113; y metotrexato IT los días 71, 85, 99 y 113. (Los pacientes comienzan con metotrexato una vez que se recuperan los recuentos sanguíneos y solo si la médula ósea es M1).

Reinducción (semanas 20 a 29): los pacientes reciben dexametasona oral tres veces al día en los días 134 a 154; vincristina IV los días 141 y 148; doxorrubicina IV durante 15 minutos los días 134, 141, 148 y 155; y asparaginasa IM los días 141, 144, 148, 151, 154 y 157. A partir del día 169 o cuando se recuperan los recuentos sanguíneos, los pacientes reciben ciclofosfamida IV el día 169, citarabina IV durante 72 horas los días 171-173 y 178-180; tioguanina oral diariamente en los días 169-182; y metotrexato IT los días 171 y 178. Los pacientes también reciben irradiación craneal por hasta 10 días a partir del día 189.

Mantenimiento (semanas 30 a 101): los pacientes reciben vincristina IV una vez; prednisona oral tres veces al día durante 5 días; mercaptopurina oral diariamente; y metotrexato oral semanalmente. El tratamiento se repite cada 8 semanas durante 9 cursos.

Régimen B (pacientes con MRD en el día 36 del régimen A) (cerrado el 27/02/03):

Inducción (semanas 1 a 9): los pacientes reciben tratamiento como en la inducción del régimen A.

Consolidación (semanas 10 a 19): los pacientes reciben tratamiento como en la consolidación del régimen A.

Reinducción (semanas 20 a 29): los pacientes reciben tratamiento como reinducción en el régimen A y nelarabina IV en los días 162 a 166.

Mantenimiento (semanas 30 a 101): los pacientes reciben mercaptopurina oral diariamente los días 1 a 28 y 36 a 56; metotrexato oral semanalmente; y nelarabina IV los días 29-33. El tratamiento se repite cada 8 semanas durante 4 cursos. A partir de la semana 62, los pacientes reciben vincristina IV una vez; prednisona oral tres veces al día durante 5 días; mercaptopurina oral diariamente; y metotrexato oral semanalmente. El tratamiento se repite cada 8 semanas durante 5 cursos.

Régimen C (pacientes que respondieron mal a la prednisona en la etapa 1 del estudio y todos los pacientes ingresados ​​durante la etapa 2 del estudio) (cerrado el 27/2/03):

Inducción (semanas 1 a 5): los pacientes reciben tratamiento como en la inducción (semanas 1 a 5) con el régimen A y nelarabina IV durante 1 hora en los días 29 a 33.

Si la médula ósea es M1, los pacientes comienzan la semana 6 de terapia de inducción el día 36 o cuando se recuperan los recuentos de sangre periférica. Si la médula ósea es M2, los pacientes comienzan la semana 6 de terapia de inducción inmediatamente. Si la médula ósea es M3, se suspende el tratamiento.

Inducción (semanas 6 a 9): los pacientes reciben tratamiento como en la inducción (semanas 6 a 9) en el régimen A.

Consolidación (semanas 10 a 19): los pacientes reciben tratamiento como en la consolidación del régimen A.

Reinducción (semanas 20-29): Los pacientes reciben tratamiento como en la reinducción en el régimen B.

Mantenimiento (semanas 30-101): Los pacientes reciben tratamiento como en el mantenimiento del régimen B.

Régimen D (efectivo 5/2004):

Inducción (semanas 1 a 5): los pacientes reciben vincristina IV los días 1, 8 y 15; prednisona oral 3 veces al día en los días 1-14; daunorrubicina IV durante 15 minutos los días 1, 8, 15 y 22; nelarabina IV durante 1 hora en los días 29-33; asparaginasa IM los días 12, 15, 18, 22, 24, 27, 30 y 33; y metotrexato IT el día 1.

Si la médula ósea es M1, la semana 6 de la terapia de inducción comienza el día 36 o cuando se recuperan los recuentos de sangre periférica. Si la médula ósea es M2, los pacientes comienzan la semana 6 de terapia de inducción inmediatamente. Si la médula ósea es M3, se suspende el tratamiento.

Inducción (semanas 6 a 9): los pacientes reciben ciclofosfamida IV durante 1 hora los días 36 y 50; citarabina IV o SC los días 36-39, 43-46, 50-53 y 57-60; mercaptopurina oral una vez al día en los días 36 a 63; y metotrexato IT los días 43 y 57.

Los pacientes que responden mal a la prednisona en la terapia de inducción pasan al régimen F. Los pacientes que responden bien a la prednisona pero tienen MRD después de la terapia de inducción pasan al régimen E. Los pacientes que responden bien a la prednisona y no tienen MRD después de la terapia de inducción continúan la terapia en régimen D.

Consolidación (semanas 10 a 19): los pacientes deben tener una médula ósea M1 para continuar. Los pacientes reciben mercaptopurina oral los días 70 a 126; metotrexato IV durante 24 horas en los días 77, 84, 91 y 98; leucovorina cálcica IV u oral cada 6 horas en los días 78-79, 85-86, 92-93 y 99-100; y metotrexato IT los días 77, 84, 91 y 98.

Reinducción (semanas 20-29): Los pacientes < 13 años reciben dexametasona 3 veces al día en los días 140-161. Los pacientes ≥ 13 años reciben dexametasona oral los días 140-146 y 155-161; nelarabina IV los días 169-173; vincristina IV durante 15 minutos los días 140, 147 y 153; pegaspargasa IM el día 143; ciclofosfamida IV el día 176; citarabina IV o SC los días 176-179 y 183-186; tioguanina oral los días 176-189; y metotrexato IT los días 176 y 183. Los pacientes con enfermedad del SNC se someten a radioterapia craneocervical a partir del día 196 y continúa durante 7 a 10 días.

Mantenimiento (semanas 30 a 61): los pacientes reciben mercaptopurina oral los días 1 a 28 y 36 a 56; metotrexato oral los días 1, 8, 15, 22, 36, 43 y 50; y nelarabina IV los días 29-33. El tratamiento se repite cada 8 semanas durante 4 cursos.

Mantenimiento (semanas 62 a 101): los pacientes reciben vincristina IV el día 1; dexametasona oral dos veces al día en los días 1-5; mercaptopurina oral en los días 1-56; y metotrexato oral los días 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43 y 50. El tratamiento se repite cada 8 semanas durante 5 cursos.

Régimen E (buena respuesta a la prednisona de inducción pero con MRD) (vigente a partir de mayo de 2004): los pacientes reciben terapia de consolidación, terapia de reinducción y terapia de mantenimiento como en el régimen D, pero la nelarabina se administra en una dosis más alta.

Régimen F (responsables deficientes a la prednisona de inducción) (vigente a partir de mayo de 2004): los pacientes reciben nelarabina en una dosis más alta durante la terapia de inducción. Los pacientes reciben terapia de consolidación, terapia de reinducción y terapia de mantenimiento como en el régimen E.

Los pacientes son seguidos mensualmente durante 1 año, cada 2 meses durante 1 año, cada 4 meses durante 1 año, cada 6 meses durante 1 año y luego anualmente.

ACUMULACIÓN PROYECTADA: Se acumulará un total de 100 pacientes (30 para los regímenes A, B y C; 70 para los regímenes D, E y F) para este estudio en un plazo de 9 a 29 meses.