Chemioterapia di combinazione nel trattamento di pazienti con leucemia linfoblastica acuta di nuova diagnosi

OBIETTIVI PRIMARI:

I. Determinare la fattibilità dell'aggiunta di nelarabina alla chemioterapia multiagente Berlin-Frankfurt-Muenster-86 modificata in pazienti con leucemia linfoblastica acuta a cellule T di nuova diagnosi.

OBIETTIVI SECONDARI:

I. Determinare la farmacocinetica e la farmacologia intracellulare della nelarabina in questi pazienti.

SCHEMA: Questo è uno studio pilota multicentrico.

Pre-induzione della risposta al prednisone: tutti i pazienti ricevono prednisone per via orale tre volte al giorno nei giorni da -7 a -1 e metotrexato per via intratecale (IT) il giorno -7* della settimana 0. I buoni responsivi al prednisone procedono all'induzione con il regime A. Gli scarsi responsivi al prednisone procedono all'induzione sul regime C.

NOTA: *I pazienti che hanno ricevuto citarabina IT entro la settimana prima dell'ingresso nello studio ricevono metotrexato IT il giorno -6.

Regime A (buoni risponditori di prednisone) (chiuso dal 27/02/03):

Induzione (settimane 1-5): i pazienti ricevono vincristina IV nei giorni 1, 8 e 15; prednisone orale tre volte al giorno nei giorni 1-14; daunorubicina EV in 15 minuti nei giorni 1, 8, 15 e 22; asparaginasi per via intramuscolare (IM) nei giorni 12, 15, 18, 22, 24, 27, 30 e 33; e metotrexato IT il giorno 1.

Se il midollo osseo è M1, la settimana 6 della terapia di induzione inizia il giorno 36 o quando la conta ematica periferica si riprende. Se il midollo osseo è M2, i pazienti iniziano immediatamente la settimana 6 della terapia di induzione. Se il midollo osseo è M3, il trattamento viene interrotto. I pazienti con malattia residua minima (MRD) al giorno 36 passano al regime B.

Induzione (settimane 6-9): i pazienti ricevono ciclofosfamide IV per 1 ora nei giorni 36 e 63; citarabina EV per 72 ore nei giorni 38-40, 45-47, 52-54 e 59-61; mercaptopurina orale al giorno nei giorni 36-63; e metotrexato IT nei giorni 45 e 59.

Consolidamento (settimane 10-19): i pazienti ricevono mercaptopurina orale nei giorni 64-119; metotrexato EV nelle 24 ore e leucovorin calcio EV, o per via orale se tollerato, nei giorni 71, 85, 99 e 113; e metotrexato IT nei giorni 71, 85, 99 e 113. (I pazienti iniziano il metotrexato una volta recuperata la conta ematica e solo se il midollo osseo è M1).

Reinduzione (settimane 20-29): i pazienti ricevono desametasone per via orale tre volte al giorno nei giorni 134-154; vincristina IV nei giorni 141 e 148; doxorubicina EV in 15 minuti nei giorni 134, 141, 148 e 155; e asparaginasi IM nei giorni 141, 144, 148, 151, 154 e 157. A partire dal giorno 169 o quando la conta ematica si riprende, i pazienti ricevono ciclofosfamide IV il giorno 169, citarabina IV per 72 ore nei giorni 171-173 e 178-180; tioguanina orale al giorno nei giorni 169-182; e metotrexato IT nei giorni 171 e 178. I pazienti ricevono anche irradiazione cranica fino a 10 giorni a partire dal giorno 189.

Mantenimento (settimane 30-101): i pazienti ricevono vincristina EV una volta; prednisone orale tre volte al giorno per 5 giorni; mercaptopurina orale al giorno; e metotrexato orale settimanalmente. Il trattamento si ripete ogni 8 settimane per 9 corsi.

Regime B (pazienti con MRD al giorno 36 del regime A) (chiuso dal 27/02/03):

Induzione (settimane 1-9): i pazienti ricevono il trattamento come nell'induzione del regime A.

Consolidamento (settimane 10-19): i pazienti ricevono il trattamento come in consolidamento con il regime A.

Reinduzione (settimane 20-29): i pazienti ricevono il trattamento come in reinduzione con il regime A e nelarabina IV nei giorni 162-166.

Mantenimento (settimane 30-101): i pazienti ricevono quotidianamente mercaptopurina per via orale nei giorni 1-28 e 36-56; metotrexato orale settimanale; e nelarabina IV nei giorni 29-33. Il trattamento si ripete ogni 8 settimane per 4 cicli. A partire dalla settimana 62, i pazienti ricevono vincristina IV una volta; prednisone orale tre volte al giorno per 5 giorni; mercaptopurina orale al giorno; e metotrexato orale settimanalmente. Il trattamento si ripete ogni 8 settimane per 5 corsi.

Regime C (scarsa risposta al prednisone dalla fase 1 dello studio e tutti i pazienti inseriti durante la fase 2 dello studio) (chiuso il 27/02/03):

Induzione (settimane 1-5): i pazienti ricevono il trattamento come in induzione (settimane 1-5) con il regime A e nelarabina IV per 1 ora nei giorni 29-33.

Se il midollo osseo è M1, i pazienti iniziano la settimana 6 della terapia di induzione il giorno 36 o quando la conta ematica periferica si riprende. Se il midollo osseo è M2, i pazienti iniziano immediatamente la settimana 6 della terapia di induzione. Se il midollo osseo è M3, il trattamento viene interrotto.

Induzione (settimane 6-9): i pazienti ricevono il trattamento come in induzione (settimane 6-9) con il regime A.

Consolidamento (settimane 10-19): i pazienti ricevono il trattamento come in consolidamento con il regime A.

Reinduzione (settimane 20-29): i pazienti ricevono il trattamento come nella reinduzione con il regime B.

Mantenimento (settimane 30-101): i pazienti ricevono il trattamento come nel mantenimento del regime B.

Regime D (in vigore dal 5/2004):

Induzione (settimane 1-5): i pazienti ricevono vincristina IV nei giorni 1, 8 e 15; prednisone orale 3 volte al giorno nei giorni 1-14; daunorubicina EV in 15 minuti nei giorni 1, 8, 15 e 22; nelarabina EV in 1 ora nei giorni 29-33; asparaginasi IM nei giorni 12, 15, 18, 22, 24, 27, 30 e 33; e metotrexato IT il giorno 1.

Se il midollo osseo è M1, la settimana 6 della terapia di induzione inizia il giorno 36 o quando la conta ematica periferica si riprende. Se il midollo osseo è M2, i pazienti iniziano immediatamente la settimana 6 della terapia di induzione. Se il midollo osseo è M3, il trattamento viene interrotto.

Induzione (settimane 6-9): i pazienti ricevono ciclofosfamide IV per 1 ora nei giorni 36 e 50; citarabina EV o SC nei giorni 36-39, 43-46, 50-53 e 57-60; mercaptopurina orale una volta al giorno nei giorni 36-63; e metotrexato IT nei giorni 43 e 57.

I pazienti che rispondono scarsamente al prednisone nella terapia di induzione passano al regime F. I pazienti che rispondono bene al prednisone ma hanno MRD dopo la terapia di induzione passano al regime E. I pazienti che rispondono bene al prednisone e non hanno MRD dopo la terapia di induzione continuano la terapia regime D.

Consolidamento (settimane 10-19): i pazienti devono avere midollo M1 per procedere. I pazienti ricevono mercaptopurina orale nei giorni 70-126; metotrexato EV nelle 24 ore nei giorni 77, 84, 91 e 98; leucovorin calcio EV o per via orale ogni 6 ore nei giorni 78-79, 85-86, 92-93 e 99-100; e metotrexato IT nei giorni 77, 84, 91 e 98.

Reinduzione (settimane 20-29): i pazienti di età < 13 anni ricevono desametasone 3 volte al giorno nei giorni 140-161. I pazienti di età ≥ 13 anni ricevono desametasone orale nei giorni 140-146 e 155-161; nelarabina IV nei giorni 169-173; vincristina IV oltre 15 minuti nei giorni 140, 147 e 153; pegaspargase IM il giorno 143; ciclofosfamide IV il giorno 176; citarabina IV o SC nei giorni 176-179 e 183-186; tioguanina orale nei giorni 176-189; e metotrexato IT nei giorni 176 e 183. I pazienti con malattia del SNC vengono sottoposti a radioterapia craniocervicale a partire dal giorno 196 e continuando per 7-10 giorni.

Mantenimento (settimane 30-61): i pazienti ricevono mercaptopurina orale nei giorni 1-28 e 36-56; metotrexato orale nei giorni 1, 8, 15, 22, 36, 43 e 50; e nelarabina IV nei giorni 29-33. Il trattamento si ripete ogni 8 settimane per 4 cicli.

Mantenimento (settimane 62-101): i pazienti ricevono vincristina IV il giorno 1; desametasone orale due volte al giorno nei giorni 1-5; mercaptopurina orale nei giorni 1-56; e metotrexato orale nei giorni 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43 e 50. Il trattamento si ripete ogni 8 settimane per 5 corsi.

Regime E (buoni responsivi all'induzione del prednisone ma con MRD) (in vigore dal 5/2004): i pazienti ricevono terapia di consolidamento, terapia di reinduzione e terapia di mantenimento come nel regime D, ma la nelarabina viene somministrata a una dose più elevata.

Regime F (scarsa risposta al prednisone di induzione) (in vigore dal 5/2004): i pazienti ricevono nelarabina a una dose più elevata durante la terapia di induzione. I pazienti ricevono terapia di consolidamento, terapia di reinduzione e terapia di mantenimento come nel regime E.

I pazienti vengono seguiti mensilmente per 1 anno, ogni 2 mesi per 1 anno, ogni 4 mesi per 1 anno, ogni 6 mesi per 1 anno, e successivamente ogni anno.

ACCUMULO PREVISTO: un totale di 100 pazienti (30 per i regimi A, B e C; 70 per i regimi D, E e F) verranno accumulati per questo studio entro 9-29 mesi.