Kombinationschemotherapie bei der Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter akuter lymphoblastischer Leukämie

HAUPTZIELE:

I. Bestimmen Sie die Durchführbarkeit der Zugabe von Nelarabin zu einer modifizierten Berlin-Frankfurt-Münster-86-Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen bei Patienten mit neu diagnostizierter akuter lymphoblastischer T-Zell-Leukämie.

SEKUNDÄRE ZIELE:

I. Bestimmung der Pharmakokinetik und intrazellulären Pharmakologie von Nelarabin bei diesen Patienten.

ÜBERBLICK: Dies ist eine multizentrische Pilotstudie.

Ansprechen auf Prednison vor der Induktion: Alle Patienten erhalten orales Prednison dreimal täglich an den Tagen –7 bis –1 und intrathekales Methotrexat (IT) an Tag –7* der Woche 0. Gute Prednison-Responder fahren mit der Induktion auf Schema A fort. Schlechte Prednison-Responder fahren fort bis zur Induktion mit Regime C.

HINWEIS: *Patienten, die Cytarabin IT innerhalb der Woche vor Studieneintritt erhalten haben, erhalten Methotrexat IT am Tag -6.

Schema A (gute Prednison-Responder) (abgeschlossen am 27.02.03):

Induktion (Wochen 1–5): Die Patienten erhalten Vincristin IV an den Tagen 1, 8 und 15; orales Prednison dreimal täglich an den Tagen 1-14; Daunorubicin IV über 15 Minuten an den Tagen 1, 8, 15 und 22; Asparaginase intramuskulär (IM) an den Tagen 12, 15, 18, 22, 24, 27, 30 und 33; und Methotrexat IT am Tag 1.

Wenn das Knochenmark M1 ist, beginnt Woche 6 der Induktionstherapie an Tag 36 oder wenn sich das periphere Blutbild erholt. Wenn das Knochenmark M2 ist, beginnen die Patienten sofort mit Woche 6 der Induktionstherapie. Wenn das Knochenmark M3 ist, wird die Behandlung abgebrochen. Diese Patienten mit minimaler Resterkrankung (MRD) an Tag 36 fahren mit Schema B fort.

Induktion (Wochen 6-9): Die Patienten erhalten Cyclophosphamid i.v. über 1 Stunde an den Tagen 36 und 63; Cytarabin i.v. über 72 Stunden an den Tagen 38–40, 45–47, 52–54 und 59–61; orales Mercaptopurin täglich an den Tagen 36-63; und Methotrexat IT an den Tagen 45 und 59.

Konsolidierung (Wochen 10–19): Die Patienten erhalten orales Mercaptopurin an den Tagen 64–119; Methotrexat i.v. über 24 Stunden und Leucovorin-Calcium i.v. oder oral je nach Verträglichkeit an den Tagen 71, 85, 99 und 113; und Methotrexat IT an den Tagen 71, 85, 99 und 113. (Die Patienten beginnen mit Methotrexat, sobald sich das Blutbild erholt hat, und nur, wenn das Knochenmark M1 ist).

Reinduktion (Wochen 20–29): Die Patienten erhalten an den Tagen 134–154 dreimal täglich Dexamethason oral; Vincristin IV an den Tagen 141 und 148; Doxorubicin IV über 15 Minuten an den Tagen 134, 141, 148 und 155; und Asparaginase IM an den Tagen 141, 144, 148, 151, 154 und 157. Ab Tag 169 oder wenn sich die Blutwerte erholen, erhalten die Patienten Cyclophosphamid i.v. am Tag 169, Cytarabin i.v. über 72 Stunden an den Tagen 171–173 und 178–180; orales Thioguanin täglich an den Tagen 169–182; und Methotrexat IT an den Tagen 171 und 178. Die Patienten erhalten auch eine Schädelbestrahlung für bis zu 10 Tage, beginnend am Tag 189.

Erhaltungstherapie (Wochen 30–101): Die Patienten erhalten einmal Vincristin i.v.; orales Prednison dreimal täglich für 5 Tage; orales Mercaptopurin täglich; und orales Methotrexat wöchentlich. Die Behandlung wird alle 8 Wochen für 9 Zyklen wiederholt.

Schema B (Patienten mit MRD an Tag 36 des Schemas A) (abgeschlossen am 27.02.03):

Induktion (Wochen 1–9): Die Patienten erhalten eine Behandlung wie bei der Induktion von Schema A.

Konsolidierung (Wochen 10–19): Die Patienten erhalten eine Behandlung wie in der Konsolidierung unter Schema A.

Reinduktion (Wochen 20–29): Die Patienten erhalten eine Behandlung wie bei der Reinduktion mit Schema A und Nelarabin IV an den Tagen 162–166.

Erhaltungstherapie (Wochen 30–101): Die Patienten erhalten orales Mercaptopurin täglich an den Tagen 1–28 und 36–56; orales Methotrexat wöchentlich; und Nelarabin IV an den Tagen 29-33. Die Behandlung wird alle 8 Wochen für 4 Kurse wiederholt. Ab Woche 62 erhalten die Patienten einmalig Vincristin i.v.; orales Prednison dreimal täglich für 5 Tage; orales Mercaptopurin täglich; und orales Methotrexat wöchentlich. Die Behandlung wird alle 8 Wochen für 5 Kurse wiederholt.

Schema C (wenig Prednison-Responder aus Phase 1 der Studie und alle Patienten, die während Phase 2 der Studie aufgenommen wurden) (abgeschlossen am 27.02.03):

Induktion (Wochen 1–5): Die Patienten erhalten eine Behandlung wie in der Induktion (Wochen 1–5) mit Schema A und Nelarabin IV über 1 Stunde an den Tagen 29–33.

Wenn das Knochenmark M1 ist, beginnen die Patienten mit Woche 6 der Induktionstherapie an Tag 36 oder wenn sich das periphere Blutbild erholt hat. Wenn das Knochenmark M2 ist, beginnen die Patienten sofort mit Woche 6 der Induktionstherapie. Wenn das Knochenmark M3 ist, wird die Behandlung abgebrochen.

Induktion (Wochen 6–9): Die Patienten erhalten eine Behandlung wie in der Induktion (Wochen 6–9) mit Schema A.

Konsolidierung (Wochen 10–19): Die Patienten erhalten eine Behandlung wie in der Konsolidierung unter Schema A.

Reinduktion (Wochen 20–29): Die Patienten erhalten eine Behandlung wie bei der Reinduktion mit Schema B.

Erhaltungstherapie (Wochen 30–101): Die Patienten erhalten eine Behandlung wie in der Erhaltungstherapie mit Schema B.

Schema D (gültig ab 5/2004):

Induktion (Wochen 1–5): Die Patienten erhalten Vincristin IV an den Tagen 1, 8 und 15; orales Prednison 3-mal täglich an den Tagen 1-14; Daunorubicin IV über 15 Minuten an den Tagen 1, 8, 15 und 22; Nelarabin i.v. über 1 Stunde an den Tagen 29–33; Asparaginase IM an den Tagen 12, 15, 18, 22, 24, 27, 30 und 33; und Methotrexat IT am Tag 1.

Wenn das Knochenmark M1 ist, beginnt Woche 6 der Induktionstherapie an Tag 36 oder wenn sich das periphere Blutbild erholt. Wenn das Knochenmark M2 ist, beginnen die Patienten sofort mit Woche 6 der Induktionstherapie. Wenn das Knochenmark M3 ist, wird die Behandlung abgebrochen.

Induktion (Wochen 6–9): Die Patienten erhalten Cyclophosphamid IV über 1 Stunde an den Tagen 36 und 50; Cytarabin IV oder SC an den Tagen 36–39, 43–46, 50–53 und 57–60; orales Mercaptopurin einmal täglich an den Tagen 36–63; und Methotrexat IT an den Tagen 43 und 57.

Patienten, die in der Induktionstherapie schlecht auf Prednison ansprechen, fahren mit Schema F fort. Patienten, die gut auf Prednison ansprechen, aber nach der Induktionstherapie eine MRD haben, fahren mit Schema E fort. Patienten, die gut auf Prednison ansprechen und nach der Induktionstherapie keine MRD haben, setzen die Therapie fort Regime D.

Konsolidierung (Wochen 10–19): Die Patienten müssen M1-Knochenmark haben, um fortfahren zu können. Die Patienten erhalten an den Tagen 70–126 orales Mercaptopurin; Methotrexat IV über 24 Stunden an den Tagen 77, 84, 91 und 98; Leucovorin Calcium IV oder oral alle 6 Stunden an den Tagen 78–79, 85–86, 92–93 und 99–100; und Methotrexat IT an den Tagen 77, 84, 91 und 98.

Reinduktion (Woche 20–29): Patienten < 13 Jahre erhalten an den Tagen 140–161 dreimal täglich Dexamethason. Patienten ≥ 13 Jahre erhalten orales Dexamethason an den Tagen 140–146 und 155–161; Nelarabin IV an den Tagen 169–173; Vincristin IV über 15 Minuten an den Tagen 140, 147 und 153; Pegaspargase IM an Tag 143; Cyclophosphamid IV am Tag 176; Cytarabin IV oder SC an den Tagen 176–179 und 183–186; orales Thioguanin an den Tagen 176-189; und Methotrexat IT an den Tagen 176 und 183. Patienten mit ZNS-Erkrankungen werden ab Tag 196 einer kraniozervikalen Strahlentherapie unterzogen, die 7–10 Tage dauert.

Erhaltungstherapie (Wochen 30–61): Die Patienten erhalten orales Mercaptopurin an den Tagen 1–28 und 36–56; orales Methotrexat an den Tagen 1, 8, 15, 22, 36, 43 und 50; und Nelarabin IV an den Tagen 29-33. Die Behandlung wird alle 8 Wochen für 4 Kurse wiederholt.

Erhaltungstherapie (Wochen 62–101): Die Patienten erhalten Vincristin IV am Tag 1; orales Dexamethason zweimal täglich an den Tagen 1–5; orales Mercaptopurin an den Tagen 1–56; und orales Methotrexat an den Tagen 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43 und 50. Die Behandlung wird alle 8 Wochen für 5 Kurse wiederholt.

Regime E (gutes Ansprechen auf Prednison-Induktion, aber mit MRD) (gültig ab 5/2004): Die Patienten erhalten eine Konsolidierungstherapie, eine Reinduktionstherapie und eine Erhaltungstherapie wie in Regime D, aber Nelarabin wird in einer höheren Dosis verabreicht.

Schema F (wenig Ansprechende auf Prednison-Induktion) (gültig ab 5/2004): Die Patienten erhalten Nelarabin in einer höheren Dosis während der Induktionstherapie. Die Patienten erhalten eine Konsolidierungstherapie, eine Reinduktionstherapie und eine Erhaltungstherapie wie in Schema E.

Die Patienten werden 1 Jahr lang monatlich, 1 Jahr lang alle 2 Monate, 1 Jahr lang alle 4 Monate, 1 Jahr lang alle 6 Monate und danach jährlich nachbeobachtet.

PROJEKTE ZUSAMMENFASSUNG: Insgesamt 100 Patienten (30 für Schemata A, B und C; 70 für Schemata D, E und F) werden für diese Studie innerhalb von 9-29 Monaten aufgenommen.