Chemioterapia skojarzona w leczeniu pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną

CELE NAJWAŻNIEJSZE:

I. Określenie możliwości dodania nelarabiny do zmodyfikowanej wieloagentowej chemioterapii Berlin-Frankfurt-Muenster-86 u pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną T-komórkową.

CELE DODATKOWE:

I. Określ farmakokinetykę i farmakologię wewnątrzkomórkową nelarabiny u tych pacjentów.

ZARYS: Jest to badanie pilotażowe, wieloośrodkowe.

Wstępna indukcja odpowiedzi na prednizon: Wszyscy pacjenci otrzymują prednizon doustnie trzy razy dziennie w dniach od -7 do -1 oraz metotreksat dokanałowo (IT) w dniu -7* tygodnia 0. Pacjenci z dobrą odpowiedzią na prednizon przechodzą do indukcji według schematu A. Pacjenci ze słabą odpowiedzią na prednizon kontynuują do indukcji według schematu C.

UWAGA: *Pacjenci, którzy otrzymywali cytarabinę IT w ciągu tygodnia poprzedzającego włączenie do badania, otrzymują metotreksat IT w dniu -6.

Schemat A (dobra odpowiedź na prednizon) (zamknięty z dniem 27.02.03):

Indukcja (tygodnie 1-5): Pacjenci otrzymują winkrystynę IV w dniach 1, 8 i 15; doustny prednizon trzy razy dziennie w dniach 1-14; daunorubicyna IV przez 15 minut w dniach 1, 8, 15 i 22; asparaginaza domięśniowo (IM) w dniach 12, 15, 18, 22, 24, 27, 30 i 33; i metotreksat IT w dniu 1.

Jeśli szpik kostny to M1, 6. tydzień terapii indukcyjnej rozpoczyna się w 36. dniu lub po powrocie morfologii krwi obwodowej. Jeśli szpik kostny to M2, pacjenci natychmiast rozpoczynają terapię indukcyjną w 6. tygodniu. Jeśli szpik kostny to M3, leczenie należy przerwać. Pacjenci z minimalną chorobą resztkową (MRD) w dniu 36 przechodzą do schematu B.

Indukcja (tygodnie 6-9): Pacjenci otrzymują cyklofosfamid IV przez 1 godzinę w dniach 36 i 63; cytarabina IV przez 72 godziny w dniach 38-40, 45-47, 52-54 i 59-61; doustna merkaptopuryna codziennie w dniach 36-63; i metotreksat IT w dniach 45 i 59.

Konsolidacja (tygodnie 10-19): Pacjenci otrzymują doustnie merkaptopurynę w dniach 64-119; metotreksat IV przez 24 godziny i leukoworyna wapniowa IV lub doustnie zgodnie z tolerancją w dniach 71, 85, 99 i 113; i metotreksat IT w dniach 71, 85, 99 i 113. (Pacjenci rozpoczynają leczenie metotreksatem, gdy liczba krwinek wróci do normy i tylko wtedy, gdy szpik kostny ma M1).

Reindukcja (tygodnie 20-29): Pacjenci otrzymują doustnie deksametazon trzy razy dziennie w dniach 134-154; winkrystyna IV w dniach 141 i 148; doksorubicyna IV przez 15 minut w dniach 134, 141, 148 i 155; i asparaginaza IM w dniach 141, 144, 148, 151, 154 i 157. Począwszy od dnia 169 lub gdy liczba krwinek wróci do normy, pacjenci otrzymują cyklofosfamid IV w dniu 169, cytarabinę IV przez 72 godziny w dniach 171-173 i 178-180; doustna tioguanina codziennie w dniach 169-182; i metotreksat IT w dniach 171 i 178. Pacjenci otrzymują również naświetlanie czaszki przez okres do 10 dni, począwszy od dnia 189.

Podtrzymanie (tygodnie 30-101): Pacjenci otrzymują winkrystynę dożylnie jeden raz; doustny prednizon trzy razy dziennie przez 5 dni; doustna merkaptopuryna codziennie; i doustny metotreksat co tydzień. Kurację powtarza się co 8 tygodni przez 9 kursów.

Schemat B (pacjenci z MRD w 36. dniu schematu A) (zamknięte od 27.02.03):

Indukcja (tygodnie 1-9): Pacjenci otrzymują leczenie jak we indukcji według schematu A.

Konsolidacja (tygodnie 10-19): Pacjenci otrzymują leczenie jak w konsolidacji według schematu A.

Reindukcja (tygodnie 20-29): W dniach 162-166 pacjenci otrzymują leczenie jak w przypadku reindukcji według schematu A i IV nelarabiny.

Podtrzymanie (tygodnie 30-101): Pacjenci otrzymują doustnie merkaptopurynę codziennie w dniach 1-28 i 36-56; doustny metotreksat co tydzień; i nelarabina IV w dniach 29-33. Kurację powtarza się co 8 tygodni przez 4 kursy. Począwszy od 62. tygodnia pacjenci otrzymują jednorazowo winkrystynę dożylną; doustny prednizon trzy razy dziennie przez 5 dni; doustna merkaptopuryna codziennie; i doustny metotreksat co tydzień. Kurację powtarza się co 8 tygodni przez 5 kursów.

Schemat C (słaba odpowiedź na prednizon z etapu 1 badania i wszyscy pacjenci włączeni podczas etapu 2 badania) (zamknięte z dniem 2/27/03):

Indukcja (tygodnie 1-5): Pacjenci otrzymują leczenie jak w fazie indukcji (tygodnie 1-5) schematem A i nelarabiną dożylnie przez 1 godzinę w dniach 29-33.

Jeśli szpik kostny to M1, pacjenci rozpoczynają 6. tydzień terapii indukcyjnej w 36. dniu lub po powrocie morfologii krwi obwodowej. Jeśli szpik kostny to M2, pacjenci natychmiast rozpoczynają terapię indukcyjną w 6. tygodniu. Jeśli szpik kostny to M3, leczenie należy przerwać.

Indukcja (tygodnie 6-9): Pacjenci otrzymują leczenie jak przy indukcji (tygodnie 6-9) według schematu A.

Konsolidacja (tygodnie 10-19): Pacjenci otrzymują leczenie jak w konsolidacji według schematu A.

Reindukcja (tygodnie 20-29): Pacjenci otrzymują leczenie jak w reindukcji według schematu B.

Leczenie podtrzymujące (tygodnie 30-101): Pacjenci otrzymują leczenie jak w leczeniu podtrzymującym według schematu B.

Schemat D (obowiązuje od 5/2004):

Indukcja (tygodnie 1-5): Pacjenci otrzymują winkrystynę IV w dniach 1, 8 i 15; doustny prednizon 3 razy dziennie w dniach 1-14; daunorubicyna IV przez 15 minut w dniach 1, 8, 15 i 22; nelarabina IV przez 1 godzinę w dniach 29-33; asparaginaza IM w dniach 12, 15, 18, 22, 24, 27, 30 i 33; i metotreksat IT w dniu 1.

Jeśli szpik kostny to M1, 6. tydzień terapii indukcyjnej rozpoczyna się w 36. dniu lub po powrocie morfologii krwi obwodowej. Jeśli szpik kostny to M2, pacjenci natychmiast rozpoczynają terapię indukcyjną w 6. tygodniu. Jeśli szpik kostny to M3, leczenie należy przerwać.

Indukcja (tygodnie 6-9): Pacjenci otrzymują cyklofosfamid IV przez 1 godzinę w dniach 36 i 50; cytarabina IV lub SC w dniach 36-39, 43-46, 50-53 i 57-60; doustna merkaptopuryna raz dziennie w dniach 36-63; i metotreksat IT w dniach 43 i 57.

Pacjenci, którzy słabo odpowiadają na prednizon w terapii indukcyjnej, przechodzą do schematu F. Pacjenci, którzy dobrze reagują na prednizon, ale po terapii indukcyjnej mają MRD, przechodzą do schematu E. Pacjenci, którzy dobrze odpowiadają na prednizon i nie mają MRD po terapii indukcyjnej, kontynuują terapię schemat D.

Konsolidacja (tygodnie 10-19): Pacjenci muszą mieć szpik M1, aby kontynuować. Pacjenci otrzymują doustnie merkaptopurynę w dniach 70-126; metotreksat IV przez 24 godziny w dniach 77, 84, 91 i 98; leukoworyna wapniowa IV lub doustnie co 6 godzin w dniach 78-79, 85-86, 92-93 i 99-100; i metotreksat IT w dniach 77, 84, 91 i 98.

Ponowna indukcja (tygodnie 20-29): Pacjenci w wieku < 13 lat otrzymują deksametazon 3 razy na dobę w dniach 140-161. Pacjenci w wieku ≥ 13 lat otrzymują doustnie deksametazon w dniach 140-146 i 155-161; nelarabina IV w dniach 169-173; winkrystyna IV przez 15 minut w dniach 140, 147 i 153; pegaspargaza IM w dniu 143; cyklofosfamid IV w dniu 176; cytarabina IV lub SC w dniach 176-179 i 183-186; doustna tioguanina w dniach 176-189; i metotreksat IT w dniach 176 i 183. Pacjenci z chorobą OUN poddawani są radioterapii czaszkowo-szyjnej rozpoczynającej się w 196. dobie i trwającej 7-10 dni.

Podtrzymanie (tygodnie 30-61): Pacjenci otrzymują doustnie merkaptopurynę w dniach 1-28 i 36-56; doustny metotreksat w dniach 1, 8, 15, 22, 36, 43 i 50; i nelarabina IV w dniach 29-33. Kurację powtarza się co 8 tygodni przez 4 kursy.

Podtrzymanie (tygodnie 62-101): Pacjenci otrzymują winkrystynę dożylnie w dniu 1; doustny deksametazon dwa razy dziennie w dniach 1-5; doustna merkaptopuryna w dniach 1-56; i doustny metotreksat w dniach 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43 i 50. Kurację powtarza się co 8 tygodni przez 5 kursów.

Schemat E (dobra odpowiedź na indukcję prednizonem, ale z MRD) (obowiązuje od 5/2004): Pacjenci otrzymują terapię konsolidacyjną, terapię reindukującą i terapię podtrzymującą jak w schemacie D, ale nelarabinę podaje się w wyższej dawce.

Schemat F (osoby słabo reagujące na indukcję prednizonem) (obowiązuje od 5/2004): Pacjenci otrzymują nelarabinę w większej dawce podczas terapii indukującej. Pacjenci otrzymują terapię konsolidującą, terapię reindukującą i terapię podtrzymującą, jak w schemacie E.

Pacjentów obserwuje się co miesiąc przez 1 rok, co 2 miesiące przez 1 rok, co 4 miesiące przez 1 rok, co 6 miesięcy przez 1 rok, a następnie co roku.

PRZEWIDYWANA LICZBA: Łącznie 100 pacjentów (30 dla schematów A, B i C; 70 dla schematów D, E i F) zostanie zgromadzonych do tego badania w ciągu 9-29 miesięcy.