Quimioterapia combinada no tratamento de pacientes com leucemia linfoblástica aguda recém-diagnosticada

OBJETIVOS PRIMÁRIOS:

I. Determinar a viabilidade da adição de nelarabina à quimioterapia multiagente modificada Berlin-Frankfurt-Muenster-86 em pacientes com leucemia linfoblástica aguda de células T recém-diagnosticada.

OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:

I. Determinar a farmacocinética e a farmacologia intracelular da nelarabina nestes doentes.

ESBOÇO: Este é um estudo piloto multicêntrico.

Pré-indução da resposta à prednisona: Todos os pacientes recebem prednisona oral três vezes ao dia nos dias -7 a -1 e metotrexato por via intratecal (IT) no dia -7* da semana 0. Os bons respondedores à prednisona procedem à indução no regime A. Os respondedores fracos à prednisona prosseguem à indução no regime C.

NOTA: *Pacientes que receberam citarabina IT na semana anterior à entrada no estudo recebem metotrexato IT no dia -6.

Regime A (bons respondedores à prednisona) (fechado em 27/02/03):

Indução (semanas 1-5): Os pacientes recebem vincristina IV nos dias 1, 8 e 15; prednisona oral três vezes ao dia nos dias 1-14; daunorrubicina IV durante 15 minutos nos dias 1, 8, 15 e 22; asparaginase por via intramuscular (IM) nos dias 12, 15, 18, 22, 24, 27, 30 e 33; e metotrexato IT no dia 1.

Se a medula óssea for M1, a semana 6 da terapia de indução começa no dia 36 ou quando as contagens de sangue periférico se recuperam. Se a medula óssea for M2, os pacientes iniciam a 6ª semana de terapia de indução imediatamente. Se a medula óssea for M3, o tratamento é interrompido. Aqueles pacientes com doença residual mínima (DRM) no dia 36 avançam para o regime B.

Indução (semanas 6-9): Os pacientes recebem ciclofosfamida IV durante 1 hora nos dias 36 e 63; citarabina IV durante 72 horas nos dias 38-40, 45-47, 52-54 e 59-61; mercaptopurina oral diariamente nos dias 36-63; e metotrexato IT nos dias 45 e 59.

Consolidação (semanas 10-19): Os pacientes recebem mercaptopurina oral nos dias 64-119; metotrexato IV durante 24 horas e leucovorina cálcica IV, ou por via oral conforme tolerado, nos dias 71, 85, 99 e 113; e metotrexato IT nos dias 71, 85, 99 e 113. (Os pacientes iniciam o uso de metotrexato assim que as contagens sanguíneas se recuperam e somente se a medula óssea for M1).

Reindução (semanas 20-29): Os pacientes recebem dexametasona oral três vezes ao dia nos dias 134-154; vincristina IV nos dias 141 e 148; doxorrubicina IV durante 15 minutos nos dias 134, 141, 148 e 155; e asparaginase IM nos dias 141, 144, 148, 151, 154 e 157. Começando no dia 169 ou quando as contagens de sangue se recuperam, os pacientes recebem ciclofosfamida IV no dia 169, citarabina IV durante 72 horas nos dias 171-173 e 178-180; tioguanina oral diariamente nos dias 169-182; e metotrexato IT nos dias 171 e 178. Os pacientes também recebem irradiação craniana por até 10 dias, começando no dia 189.

Manutenção (semanas 30-101): Os pacientes recebem vincristina IV uma vez; prednisona oral três vezes ao dia por 5 dias; mercaptopurina oral diariamente; e metotrexato oral semanalmente. O tratamento é repetido a cada 8 semanas por 9 cursos.

Regime B (pacientes com DRM no dia 36 do regime A) (fechado em 27/02/03):

Indução (semanas 1-9): Os pacientes recebem tratamento como na indução do esquema A.

Consolidação (semanas 10-19): Os pacientes recebem tratamento como na consolidação no regime A.

Reindução (semanas 20-29): Os doentes recebem tratamento como na reindução no regime A e nelarabina IV nos dias 162-166.

Manutenção (semanas 30-101): Os pacientes recebem mercaptopurina oral diariamente nos dias 1-28 e 36-56; metotrexato oral semanalmente; e nelarabina IV nos dias 29-33. O tratamento é repetido a cada 8 semanas por 4 cursos. A partir da 62ª semana, os pacientes recebem vincristina IV uma vez; prednisona oral três vezes ao dia por 5 dias; mercaptopurina oral diariamente; e metotrexato oral semanalmente. O tratamento é repetido a cada 8 semanas por 5 cursos.

Regime C (respostas fracas à prednisona no estágio 1 do estudo e todos os pacientes incluídos no estágio 2 do estudo) (fechado em 27/02/03):

Indução (semanas 1-5): Os doentes recebem tratamento como na indução (semanas 1-5) no regime A e nelarabina IV durante 1 hora nos dias 29-33.

Se a medula óssea for M1, os pacientes iniciam a semana 6 da terapia de indução no dia 36 ou quando as contagens de sangue periférico se recuperam. Se a medula óssea for M2, os pacientes iniciam a 6ª semana de terapia de indução imediatamente. Se a medula óssea for M3, o tratamento é interrompido.

Indução (semanas 6-9): Os pacientes recebem tratamento como na indução (semanas 6-9) no regime A.

Consolidação (semanas 10-19): Os pacientes recebem tratamento como na consolidação no regime A.

Reindução (semanas 20-29): Os pacientes recebem tratamento como na reindução no regime B.

Manutenção (semanas 30-101): Os pacientes recebem tratamento como na manutenção do regime B.

Regime D (a partir de 5/2004):

Indução (semanas 1-5): Os pacientes recebem vincristina IV nos dias 1, 8 e 15; prednisona oral 3 vezes ao dia nos dias 1-14; daunorrubicina IV durante 15 minutos nos dias 1, 8, 15 e 22; nelarabina IV durante 1 hora nos dias 29-33; asparaginase IM nos dias 12, 15, 18, 22, 24, 27, 30 e 33; e metotrexato IT no dia 1.

Se a medula óssea for M1, a semana 6 da terapia de indução começa no dia 36 ou quando as contagens de sangue periférico se recuperam. Se a medula óssea for M2, os pacientes iniciam a 6ª semana de terapia de indução imediatamente. Se a medula óssea for M3, o tratamento é interrompido.

Indução (semanas 6-9): Os pacientes recebem ciclofosfamida IV durante 1 hora nos dias 36 e 50; citarabina IV ou SC nos dias 36-39, 43-46, 50-53 e 57-60; mercaptopurina oral uma vez ao dia nos dias 36-63; e metotrexato IT nos dias 43 e 57.

Os pacientes que respondem mal à prednisona na terapia de indução seguem para o regime F. Os pacientes que respondem bem à prednisona, mas apresentam MRD após a terapia de indução, seguem para o regime E. regime D.

Consolidação (semanas 10-19): Os pacientes devem ter medula M1 para prosseguir. Os pacientes recebem mercaptopurina oral nos dias 70-126; metotrexato IV durante 24 horas nos dias 77, 84, 91 e 98; leucovorina cálcica IV ou por via oral a cada 6 horas nos dias 78-79, 85-86, 92-93 e 99-100; e metotrexato IT nos dias 77, 84, 91 e 98.

Reindução (semanas 20-29): Pacientes < 13 anos recebem dexametasona 3 vezes ao dia nos dias 140-161. Pacientes ≥ 13 anos recebem dexametasona oral nos dias 140-146 e 155-161; nelarabina IV nos dias 169-173; vincristina IV durante 15 minutos nos dias 140, 147 e 153; pegaspargase IM no dia 143; ciclofosfamida IV no dia 176; citarabina IV ou SC nos dias 176-179 e 183-186; tioguanina oral nos dias 176-189; e metotrexato IT nos dias 176 e 183. Pacientes com doença do SNC passam por radioterapia craniocervical começando no dia 196 e continuando por 7 a 10 dias.

Manutenção (semanas 30-61): Os pacientes recebem mercaptopurina oral nos dias 1-28 e 36-56; metotrexato oral nos dias 1, 8, 15, 22, 36, 43 e 50; e nelarabina IV nos dias 29-33. O tratamento é repetido a cada 8 semanas por 4 cursos.

Manutenção (semanas 62-101): Os pacientes recebem vincristina IV no dia 1; dexametasona oral duas vezes ao dia nos dias 1-5; mercaptopurina oral nos dias 1-56; e metotrexato oral nos dias 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43 e 50. O tratamento é repetido a cada 8 semanas por 5 cursos.

Regime E (boas respostas à prednisona de indução, mas com DRM) (efetivo em 5/2004): os pacientes recebem terapia de consolidação, terapia de reindução e terapia de manutenção como no regime D, mas nelarabina é administrada em dose mais alta.

Regime F (resposta fraca à prednisona de indução) (efetivo em 5/2004): Os doentes recebem nelarabina numa dose mais elevada durante a terapêutica de indução. Os pacientes recebem terapia de consolidação, terapia de reindução e terapia de manutenção como no esquema E.

Os pacientes são acompanhados mensalmente por 1 ano, a cada 2 meses por 1 ano, a cada 4 meses por 1 ano, a cada 6 meses por 1 ano e depois anualmente.

ACRESCIMENTO PROJETADO: Um total de 100 pacientes (30 para os regimes A, B e C; 70 para os regimes D, E e F) serão incluídos neste estudo dentro de 9 a 29 meses.