Chimiothérapie combinée dans le traitement des patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique nouvellement diagnostiquée

OBJECTIFS PRINCIPAUX:

I. Déterminer la faisabilité de l'ajout de nélarabine à la chimiothérapie multi-agents Berlin-Frankfurt-Muenster-86 modifiée chez les patients atteints d'une leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T nouvellement diagnostiquée.

OBJECTIFS SECONDAIRES :

I. Déterminer la pharmacocinétique et la pharmacologie intracellulaire de la nélarabine chez ces patients.

APERÇU : Il s'agit d'une étude pilote multicentrique.

Réponse à la prednisone avant l'induction : tous les patients reçoivent de la prednisone par voie orale trois fois par jour les jours -7 à -1 et du méthotrexate par voie intrathécale (IT) le jour -7* de la semaine 0. à l'induction au régime C.

REMARQUE : * Les patients qui ont reçu de la cytarabine IT dans la semaine précédant l'entrée dans l'étude reçoivent du méthotrexate IT au jour -6.

Régime A (bons répondeurs à la prednisone) (fermé à partir du 27/02/03) :

Induction (semaines 1 à 5) : les patients reçoivent de la vincristine IV les jours 1, 8 et 15 ; prednisone orale trois fois par jour les jours 1 à 14 ; daunorubicine IV pendant 15 minutes les jours 1, 8, 15 et 22 ; asparaginase par voie intramusculaire (IM) aux jours 12, 15, 18, 22, 24, 27, 30 et 33 ; et méthotrexate IT le jour 1.

Si la moelle osseuse est M1, la semaine 6 du traitement d'induction commence au jour 36 ou lorsque la numération globulaire périphérique se rétablit. Si la moelle osseuse est M2, les patients commencent immédiatement la semaine 6 du traitement d'induction. Si la moelle osseuse est M3, le traitement est interrompu. Les patients présentant une maladie résiduelle minimale (MRM) au jour 36 passent au régime B.

Induction (semaines 6 à 9) : les patients reçoivent du cyclophosphamide IV pendant 1 heure les jours 36 et 63 ; cytarabine IV pendant 72 heures les jours 38-40, 45-47, 52-54 et 59-61 ; mercaptopurine orale quotidienne les jours 36 à 63 ; et méthotrexate IT aux jours 45 et 59.

Consolidation (semaines 10 à 19) : les patients reçoivent de la mercaptopurine orale les jours 64 à 119 ; méthotrexate IV sur 24 heures et leucovorine calcique IV, ou par voie orale selon la tolérance, les jours 71, 85, 99 et 113 ; et méthotrexate IT aux jours 71, 85, 99 et 113. (Les patients commencent le méthotrexate une fois que la numération globulaire est rétablie et seulement si la moelle osseuse est M1).

Réinduction (semaines 20 à 29) : les patients reçoivent de la dexaméthasone par voie orale trois fois par jour les jours 134 à 154 ; vincristine IV aux jours 141 et 148 ; doxorubicine IV pendant 15 minutes les jours 134, 141, 148 et 155 ; et asparaginase IM aux jours 141, 144, 148, 151, 154 et 157. À partir du jour 169 ou lorsque la numération globulaire se rétablit, les patients reçoivent du cyclophosphamide IV au jour 169, de la cytarabine IV pendant 72 heures les jours 171-173 et 178-180 ; thioguanine orale quotidienne les jours 169-182 ; et méthotrexate IT aux jours 171 et 178. Les patients reçoivent également une irradiation crânienne jusqu'à 10 jours à compter du jour 189.

Entretien (semaines 30 à 101) : les patients reçoivent une fois de la vincristine IV ; prednisone orale trois fois par jour pendant 5 jours ; mercaptopurine orale quotidienne ; et méthotrexate oral hebdomadaire. Le traitement se répète toutes les 8 semaines pendant 9 cours.

Régime B (patients avec MRM au jour 36 du régime A) (fermé à partir du 27/02/03) :

Induction (semaines 1 à 9) : les patients reçoivent le même traitement que lors de l'induction du schéma A.

Consolidation (semaines 10 à 19) : les patients reçoivent le même traitement qu'en consolidation avec le régime A.

Réinduction (semaines 20 à 29) : les patients reçoivent le même traitement qu'en réinduction avec le régime A et la nélarabine IV les jours 162 à 166.

Entretien (semaines 30 à 101) : les patients reçoivent quotidiennement de la mercaptopurine orale les jours 1 à 28 et 36 à 56 ; méthotrexate oral hebdomadaire ; et nélarabine IV les jours 29 à 33. Le traitement se répète toutes les 8 semaines pour 4 cours. À partir de la semaine 62, les patients reçoivent une fois de la vincristine IV ; prednisone orale trois fois par jour pendant 5 jours ; mercaptopurine orale quotidienne ; et méthotrexate oral hebdomadaire. Le traitement se répète toutes les 8 semaines pendant 5 cours.

Régime C (mauvais répondeurs à la prednisone du stade 1 de l'étude et tous les patients inclus au cours du stade 2 de l'étude) (clôturé le 27/02/03) :

Induction (semaines 1 à 5) : les patients reçoivent le même traitement que lors de l'induction (semaines 1 à 5) avec le schéma A et la nélarabine IV pendant 1 heure les jours 29 à 33.

Si la moelle osseuse est M1, les patients commencent la semaine 6 du traitement d'induction au jour 36 ou lorsque la numération globulaire périphérique se rétablit. Si la moelle osseuse est M2, les patients commencent immédiatement la semaine 6 du traitement d'induction. Si la moelle osseuse est M3, le traitement est interrompu.

Induction (semaines 6 à 9) : les patients reçoivent le même traitement que lors de l'induction (semaines 6 à 9) sur le schéma A.

Consolidation (semaines 10 à 19) : les patients reçoivent le même traitement qu'en consolidation avec le régime A.

Réinduction (semaines 20 à 29) : les patients reçoivent le même traitement qu'en réinduction avec le régime B.

Entretien (semaines 30 à 101) : les patients reçoivent le même traitement que dans le cadre du régime d'entretien B.

Régime D (en vigueur depuis le 5/2004) :

Induction (semaines 1 à 5) : les patients reçoivent de la vincristine IV les jours 1, 8 et 15 ; prednisone orale 3 fois par jour les jours 1 à 14 ; daunorubicine IV pendant 15 minutes les jours 1, 8, 15 et 22 ; nélarabine IV pendant 1 heure les jours 29 à 33 ; asparaginase IM aux jours 12, 15, 18, 22, 24, 27, 30 et 33 ; et méthotrexate IT le jour 1.

Si la moelle osseuse est M1, la semaine 6 du traitement d'induction commence au jour 36 ou lorsque la numération globulaire périphérique se rétablit. Si la moelle osseuse est M2, les patients commencent immédiatement la semaine 6 du traitement d'induction. Si la moelle osseuse est M3, le traitement est interrompu.

Induction (semaines 6 à 9) : les patients reçoivent du cyclophosphamide IV pendant 1 heure les jours 36 et 50 ; cytarabine IV ou SC aux jours 36-39, 43-46, 50-53 et 57-60 ; mercaptopurine orale une fois par jour les jours 36 à 63 ; et méthotrexate IT aux jours 43 et 57.

Les patients qui répondent mal à la prednisone dans le traitement d'induction passent au régime F. Les patients qui répondent bien à la prednisone mais qui ont une MRM après la thérapie d'induction passent au régime E. Les patients qui répondent bien à la prednisone et qui n'ont pas de MRM après la thérapie d'induction continuent le traitement sur régime D

Consolidation (semaines 10 à 19) : Les patients doivent avoir de la moelle M1 pour continuer. Les patients reçoivent de la mercaptopurine orale les jours 70 à 126 ; méthotrexate IV sur 24 heures les jours 77, 84, 91 et 98 ; leucovorine calcique IV ou par voie orale toutes les 6 heures les jours 78-79, 85-86, 92-93 et ​​99-100 ; et méthotrexate IT aux jours 77, 84, 91 et 98.

Réinduction (semaines 20 à 29) : les patients de < 13 ans reçoivent de la dexaméthasone 3 fois par jour les jours 140 à 161. Les patients ≥ 13 ans reçoivent de la dexaméthasone orale les jours 140-146 et 155-161 ; nélarabine IV les jours 169-173 ; vincristine IV en 15 minutes les jours 140, 147 et 153 ; pégaspargase IM au jour 143 ; cyclophosphamide IV au jour 176 ; cytarabine IV ou SC les jours 176-179 et 183-186 ; thioguanine orale les jours 176-189 ; et méthotrexate IT aux jours 176 et 183. Les patients atteints d'une maladie du SNC subissent une radiothérapie craniocervicale commençant le jour 196 et se poursuivant pendant 7 à 10 jours.

Entretien (semaines 30 à 61) : les patients reçoivent de la mercaptopurine orale les jours 1 à 28 et 36 à 56 ; méthotrexate oral les jours 1, 8, 15, 22, 36, 43 et 50 ; et nélarabine IV les jours 29 à 33. Le traitement se répète toutes les 8 semaines pour 4 cours.

Entretien (semaines 62 à 101) : les patients reçoivent de la vincristine IV le jour 1 ; dexaméthasone orale deux fois par jour les jours 1 à 5 ; mercaptopurine orale les jours 1 à 56 ; et méthotrexate oral les jours 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43 et 50. Le traitement se répète toutes les 8 semaines pendant 5 cours.

Régime E (bons répondeurs à la prednisone d'induction mais avec MRD) (en vigueur depuis 5/2004) : les patients reçoivent un traitement de consolidation, un traitement de réinduction et un traitement d'entretien comme dans le régime D, mais la nélarabine est administrée à une dose plus élevée.

Régime F (mauvais répondeurs à la prednisone d'induction) (en vigueur depuis 5/2004) : les patients reçoivent de la nélarabine à une dose plus élevée pendant le traitement d'induction. Les patients reçoivent un traitement de consolidation, un traitement de réinduction et un traitement d'entretien comme dans le régime E.

Les patients sont suivis mensuellement pendant 1 an, tous les 2 mois pendant 1 an, tous les 4 mois pendant 1 an, tous les 6 mois pendant 1 an, puis annuellement par la suite.

RECUL PROJETÉ : Un total de 100 patients (30 pour les régimes A, B et C ; 70 pour les régimes D, E et F) seront comptabilisés pour cette étude dans les 9 à 29 mois.