Kombinovaná chemoterapie v léčbě pacientů s nově diagnostikovanou akutní lymfoblastickou leukémií

PRIMÁRNÍ CÍLE:

I. Stanovit proveditelnost přidání nelarabinu k modifikované multiagentní chemoterapii Berlin-Frankfurt-Muenster-86 u pacientů s nově diagnostikovanou T-buněčnou akutní lymfoblastickou leukémií.

DRUHÉ CÍLE:

I. Stanovte farmakokinetiku a intracelulární farmakologii nelarabinu u těchto pacientů.

PŘEHLED: Toto je pilotní, multicentrická studie.

Předindukce odpovědi na prednison: Všichni pacienti dostávají perorálně prednison třikrát denně ve dnech -7 až -1 a intratekálně methotrexát (IT) v den -7* týdne 0. Dobří pacienti reagující na prednison pokračují v indukci v režimu A. Špatní pacienti reagující na prednison pokračují k úvodu do režimu C.

POZNÁMKA: *Pacienti, kteří dostali cytarabin IT během týdne před vstupem do studie, dostanou methotrexát IT v den -6.

Režim A (dobře reagující na prednison) (uzavřeno k 27. 2. 2003):

Indukce (týdny 1-5): Pacienti dostávají vinkristin IV ve dnech 1, 8 a 15; perorální prednison třikrát denně ve dnech 1-14; daunorubicin IV po dobu 15 minut ve dnech 1, 8, 15 a 22; asparagináza intramuskulárně (IM) ve dnech 12, 15, 18, 22, 24, 27, 30 a 33; a methotrexát IT v den 1.

Pokud je kostní dřeň M1, začíná 6. týden indukční terapie 36. den nebo když se obnoví obraz periferní krve. Pokud je kostní dřeň M2, pacienti okamžitě zahájí 6. týden indukční terapie. Pokud je kostní dřeň M3, léčba se přeruší. Ti pacienti s minimálním reziduálním onemocněním (MRD) v den 36 pokračují v režimu B.

Indukce (týdny 6-9): Pacienti dostávají cyklofosfamid IV po dobu 1 hodiny ve dnech 36 a 63; cytarabin IV během 72 hodin ve dnech 38-40, 45-47, 52-54 a 59-61; perorální merkaptopurin denně ve dnech 36-63; a methotrexát IT ve dnech 45 a 59.

Konsolidace (týdny 10-19): Pacienti dostávají perorálně merkaptopurin ve dnech 64-119; methotrexát IV během 24 hodin a leukovorin kalcium IV, nebo perorálně, jak je tolerováno, ve dnech 71, 85, 99 a 113; a methotrexát IT ve dnech 71, 85, 99 a 113. (Pacienti začínají s methotrexátem, jakmile se krevní obraz obnoví, a pouze pokud je kostní dřeň M1).

Reindukce (týdny 20-29): Pacienti dostávají perorálně dexamethason třikrát denně ve dnech 134-154; vinkristin IV ve dnech 141 a 148; doxorubicin IV po dobu 15 minut ve dnech 134, 141, 148 a 155; a asparagináza IM ve dnech 141, 144, 148, 151, 154 a 157. Počínaje dnem 169 nebo když se krevní obraz obnoví, pacienti dostávají cyklofosfamid IV v den 169, cytarabin IV po dobu 72 hodin ve dnech 171-173 a 178-180; perorální thioguanin denně ve dnech 169-182; a methotrexát IT ve dnech 171 a 178. Pacienti také dostávají kraniální ozařování po dobu až 10 dnů počínaje dnem 189.

Udržovací (týdny 30-101): Pacienti dostávají vinkristin IV jednou; perorální prednison třikrát denně po dobu 5 dnů; orální merkaptopurin denně; a perorální methotrexát týdně. Léčba se opakuje každých 8 týdnů v 9 cyklech.

Režim B (pacienti s MRD 36. den režimu A) (uzavřeno k 27.2.2003):

Indukce (týdny 1-9): Pacienti dostávají léčbu jako v indukčním režimu A.

Konsolidace (týdny 10-19): Pacienti dostávají léčbu jako při konsolidaci v režimu A.

Reindukce (týdny 20-29): Pacienti dostávají léčbu jako při reinduci v režimu A a nelarabinu IV ve dnech 162-166.

Udržovací (týdny 30-101): Pacienti dostávají perorálně merkaptopurin denně ve dnech 1-28 a 36-56; perorální methotrexát týdně; a nelarabin IV ve dnech 29-33. Léčba se opakuje každých 8 týdnů ve 4 cyklech. Počínaje 62. týdnem pacienti dostávají vinkristin IV jednou; perorální prednison třikrát denně po dobu 5 dnů; orální merkaptopurin denně; a perorální methotrexát týdně. Léčba se opakuje každých 8 týdnů v 5 cyklech.

Režim C (slabě reagující na prednison z fáze 1 studie a všichni pacienti zařazeni během fáze 2 studie) (uzavřeno k 27. 2. 03):

Indukce (týdny 1-5): Pacienti dostávají léčbu jako při indukci (týdny 1-5) v režimu A a nelarabin IV po dobu 1 hodiny ve dnech 29-33.

Pokud je kostní dřeň M1, pacienti zahajují 6. týden indukční terapie 36. den nebo když se obraz periferní krve obnoví. Pokud je kostní dřeň M2, pacienti okamžitě zahájí 6. týden indukční terapie. Pokud je kostní dřeň M3, léčba se přeruší.

Indukce (týdny 6-9): Pacienti dostávají léčbu jako při indukci (týdny 6-9) v režimu A.

Konsolidace (týdny 10-19): Pacienti dostávají léčbu jako při konsolidaci v režimu A.

Reindukce (týdny 20-29): Pacienti dostávají léčbu jako při reinduci v režimu B.

Udržovací (týdny 30-101): Pacienti dostávají léčbu jako při udržovací léčbě v režimu B.

Režim D (účinný od 5/2004):

Indukce (týdny 1-5): Pacienti dostávají vinkristin IV ve dnech 1, 8 a 15; perorální prednison 3krát denně ve dnech 1-14; daunorubicin IV po dobu 15 minut ve dnech 1, 8, 15 a 22; nelarabin IV po dobu 1 hodiny ve dnech 29-33; asparagináza IM ve dnech 12, 15, 18, 22, 24, 27, 30 a 33; a methotrexát IT v den 1.

Pokud je kostní dřeň M1, začíná 6. týden indukční terapie 36. den nebo když se obnoví obraz periferní krve. Pokud je kostní dřeň M2, pacienti okamžitě zahájí 6. týden indukční terapie. Pokud je kostní dřeň M3, léčba se přeruší.

Indukce (týdny 6-9): Pacienti dostávají cyklofosfamid IV po dobu 1 hodiny ve dnech 36 a 50; cytarabin IV nebo SC ve dnech 36-39, 43-46, 50-53 a 57-60; perorální merkaptopurin jednou denně ve dnech 36-63; a methotrexát IT ve dnech 43 a 57.

Pacienti, kteří špatně reagují na prednison v indukční terapii, pokračují v režimu F. Pacienti, kteří dobře reagují na prednison, ale mají MRD po indukční terapii, pokračují v režimu E. Pacienti, kteří dobře reagují na prednison a nemají MRD po indukční terapii, pokračují v terapii režim D.

Konsolidace (týdny 10-19): Pacienti musí mít dřeň M1, aby mohli pokračovat. Pacienti dostávají perorálně merkaptopurin ve dnech 70-126; methotrexát IV během 24 hodin ve dnech 77, 84, 91 a 98; leukovorin vápník IV nebo perorálně každých 6 hodin ve dnech 78-79, 85-86, 92-93 a 99-100; a methotrexát IT ve dnech 77, 84, 91 a 98.

Reindukce (týdny 20-29): Pacienti ve věku < 13 let dostávají dexamethason 3krát denně ve dnech 140-161. Pacienti ve věku ≥ 13 let dostávají perorálně dexamethason ve dnech 140-146 a 155-161; nelarabin IV ve dnech 169-173; vinkristin IV po dobu 15 minut ve dnech 140, 147 a 153; pegaspargase IM v den 143; cyklofosfamid IV v den 176; cytarabin IV nebo SC ve dnech 176-179 a 183-186; perorální thioguanin ve dnech 176-189; a methotrexát IT ve dnech 176 a 183. Pacienti s onemocněním CNS podstupují kraniocervikální radioterapii začínající 196. dnem a pokračující po dobu 7-10 dnů.

Udržovací (týdny 30-61): Pacienti dostávají perorálně merkaptopurin ve dnech 1-28 a 36-56; perorální methotrexát ve dnech 1, 8, 15, 22, 36, 43 a 50; a nelarabin IV ve dnech 29-33. Léčba se opakuje každých 8 týdnů ve 4 cyklech.

Udržovací (týdny 62-101): Pacienti dostávají vinkristin IV v den 1; perorální dexamethason dvakrát denně ve dnech 1-5; orální merkaptopurin ve dnech 1-56; a perorální methotrexát ve dnech 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43 a 50. Léčba se opakuje každých 8 týdnů v 5 cyklech.

Režim E (dobře reagující na indukční prednison, ale s MRD) (účinný 5/2004): Pacienti dostávají konsolidační terapii, reindukční terapii a udržovací terapii jako v režimu D, ale nelarabin je podáván ve vyšší dávce.

Režim F (slabě reagující na indukční prednison) (účinný 5/2004): Pacienti dostávají během indukční terapie nelarabin ve vyšší dávce. Pacienti dostávají konsolidační terapii, reindukční terapii a udržovací terapii jako v režimu E.

Pacienti jsou sledováni měsíčně po dobu 1 roku, každé 2 měsíce po dobu 1 roku, každé 4 měsíce po dobu 1 roku, každých 6 měsíců po dobu 1 roku a poté každoročně.

PŘEDPOKLÁDANÝ AKRUÁLNÍ AKRUÁLNÍ: Celkem 100 pacientů (30 pro režimy A, B a C; 70 pro režimy D, E a F) bude nashromážděno pro tuto studii během 9-29 měsíců.