Vaccination mod højrisiko brystkræft ved hjælp af tumorafledt varmechokprotein 70

Heat-shock proteiner (HSP) er til stede i normale celler og kræftceller. De er blandt de ældste molekyler i evolutionen og er kendt som proteinchaperoner på grund af deres evner til at binde polypeptidkæder for at hjælpe med proteinfoldning, transport eller omsætning. Arbejder udviklet af Srivastavas gruppe (Srivastava et al. 1998) har vist, at HSP'er kan associere ikke-kovalent med antigene peptider. Injektion af HSP-peptidkomplekser isoleret fra tumorceller kan inducere tumorbeskyttelse mod både præ-etablerede tumorer og efterfølgende tumorudfordring ved at fremkalde specifik cytotoksisk T-lymfocyt (CTL)-respons mod en række forskellige tumorer i dyr såsom sarkom, lymfom, melanom, hepatom , prostatacancer og lungecancer (Tamura et al.).

Et tidligere forsøg med HSP70's rolle i brystkræftbehandling var specifikt rettet mod patienter, som havde udbredt metastaser, og som havde svigtet al konventionel behandling, inklusive intensiv multi-agent kemoterapi med DTEC (decadron, taxol, etoposid og cyclophosphamid).

Denne pilotundersøgelse har vist, at (1) HSP70 kan oprenses med succes fra brystkræftceller. (2) Udbyttet af HSP70 er ekstremt variabelt og kan ikke forudsiges nøjagtigt baseret på tumorens størrelse på grund af betydelig heterogenitet af histologi og patientens tidligere kemoterapihistorie. (3) HSP70-vaccination er sikker og veltolereret.

Hypotese og aktuel protokol

Den største udfordring ved kræftbehandling er at kontrollere metastaser. Det er måske mere tydeligt ved brystkræft end ved nogen anden tumor. Brystkræftpatienter dør sjældent af primær cancer. Tendensen til et dødeligt tilbagefald på distale steder efter år med "remission" er den almindelige årsag til dødelighed. Selv med nydiagnosticerede patienter, som har stadium IV brystkræft, kan der opnås fuldstændig respons hos mere end 40 % af patienterne med den nuværende multimodalitetstilgang. Men patienter med stadium IV brystkræft bliver "aldrig" helbredt på grund af risikoen for sene tilbagefald.

Der er flere årsager til de utilfredsstillende resultater af immunterapi ved fremskredne og udbredte kræftformer. For det første er tumorbyrden for overvældende. Værtsforsvar er simpelthen overdrevet. For det andet har patienter på dette stadium sædvanligvis betydelige comorbiditeter, som forhindrer optimale immunresponser. For det tredje har fremskredne cancerpatienter ofte en kompromitteret funktionel tilstand af immunsystemet enten kvantitativt eller kvalitativt på grund af forudgående cytotoksisk terapi, strålebehandling eller som et resultat af aktiv sekretion af immunsuppressive midler fra tumorcellerne såsom TGF-beta. Endelig er der simpelthen ikke tid nok til at etablere et effektivt adaptivt immunrespons hos disse patienter.

Derfor antager vi, at immunterapi med HSP70 er mere effektiv som "konsoliderende" terapi for højrisikopatienter, som kun har minimal restsygdom. For at teste denne hypotese vil tumorer fra patienter med højrisiko brystkræft blive resekeret til HSP70-oprensning. Dette vil blive efterfulgt af konventionel terapi såsom hormonbehandling, kemoterapi, strålebehandling eller kombineret modalitetsbehandling. I alt 15 patienter, som enten er i fuldstændig remission eller i stabil delvis remission efter standardbehandling, vil blive tilmeldt for at teste hypotesen om, at HSP70-vaccine vil føre til forbedret tumorspecifik T-cellerespons hos over 40 % af patienterne. Som et sekundært endepunkt vil det blive bestemt, om de immunologiske responser kan korreleres med sygdomsfri overlevelse eller progressionsfri overlevelse.