Vacinação contra câncer de mama de alto risco usando proteína de choque térmico derivada de tumor 70

Proteínas de choque térmico (HSP) estão presentes em células normais e cancerígenas. Eles estão entre as moléculas mais antigas da evolução e são conhecidos como chaperonas de proteínas por causa de suas habilidades de ligar cadeias polipeptídicas para auxiliar no dobramento, transporte ou renovação de proteínas. Trabalhos pioneiros do grupo de Srivastava (Srivastava et al. 1998) mostraram que HSPs podem se associar não covalentemente com peptídeos antigênicos. A injeção de complexos HSP-peptídeo isolados de células tumorais pode induzir proteção tumoral contra tumores pré-estabelecidos e subsequente desafio tumoral, provocando resposta específica de linfócitos T citotóxicos (CTL) contra uma variedade de tumores em animais, como sarcoma, linfoma, melanoma, hepatoma , câncer de próstata e câncer de pulmão (Tamura et al).

Um estudo anterior sobre o papel do HSP70 no tratamento do câncer de mama foi direcionado especificamente a pacientes com metástases disseminadas e que falharam em todas as terapias convencionais, incluindo quimioterapia intensiva multiagente com DTEC (decadron, taxol, etoposido e ciclofosfamida).

Este estudo piloto mostrou que, (1) HSP70 pode ser purificado com sucesso a partir de células de câncer de mama. (2) O rendimento de HSP70 é extremamente variável e não pode ser previsto com precisão com base no tamanho do tumor devido à heterogeneidade significativa da histologia e ao histórico anterior de quimioterapia do paciente. (3) A vacinação HSP70 é segura e bem tolerada.

Hipótese e protocolo atual

O maior desafio do tratamento do câncer é controlar a metástase. Talvez seja mais evidente no câncer de mama do que em qualquer outro tumor. Pacientes com câncer de mama raramente morrem de câncer primário. A tendência de recidiva mortal em locais distais, após anos de "remissão" é a causa comum de mortalidade. Mesmo com pacientes recém-diagnosticados que apresentam câncer de mama em estágio IV, a resposta completa pode ser alcançada em mais de 40% dos pacientes com a atual abordagem multimodal. No entanto, pacientes com câncer de mama em estágio IV "nunca" são curados devido ao risco de recaídas tardias.

Existem várias razões para os resultados insatisfatórios da imunoterapia em cânceres avançados e generalizados. Primeiro, a carga tumoral é muito grande. As defesas do host estão simplesmente superalimentadas. Em segundo lugar, os pacientes nesta fase geralmente apresentam comorbidades significativas, que impedem respostas imunes ideais. Em terceiro lugar, pacientes com câncer avançado muitas vezes têm um estado funcional comprometido do sistema imunológico quantitativa ou qualitativamente devido à terapia citotóxica anterior, terapia de radiação ou como resultado da secreção ativa de agentes imunossupressores pelas células tumorais, como TGF-beta. Finalmente, simplesmente não há tempo suficiente para montar uma resposta imune adaptativa eficaz nesses pacientes.

Portanto, levantamos a hipótese de que a imunoterapia com HSP70 é mais eficaz como terapia de "consolidação" para pacientes de alto risco que apresentam apenas um resíduo mínimo de doença. Para testar essa hipótese, tumores de pacientes com câncer de mama de alto risco serão ressecados para purificação de HSP70. Isso será seguido por terapia convencional, como terapia hormonal, quimioterapia, radioterapia ou tratamento de modalidade combinada. Um total de 15 pacientes que estão em remissão completa ou em remissão parcial estável após a terapia padrão serão inscritos para testar a hipótese de que a vacina HSP70 levará a uma melhor resposta das células T específicas do tumor em mais de 40% dos pacientes. Como desfecho secundário, será determinado se as respostas imunológicas podem ser correlacionadas com a sobrevida livre de doença ou a sobrevida livre de progressão.