Vaccinazione contro il cancro al seno ad alto rischio utilizzando la proteina da shock termico derivata dal tumore 70

Le proteine ​​da shock termico (HSP) sono presenti all'interno delle cellule normali e cancerose. Sono tra le molecole più antiche in evoluzione e sono conosciute come chaperoni proteici per la loro capacità di legare le catene polipeptidiche per favorire il ripiegamento, il trasporto o il turnover delle proteine. I lavori sperimentati dal gruppo di Srivastava (Srivastava et al. 1998) hanno dimostrato che le HSP possono associarsi in modo non covalente con peptidi antigenici. L'iniezione di complessi peptidici HSP isolati dalle cellule tumorali può indurre la protezione del tumore sia contro i tumori prestabiliti sia contro il successivo attacco tumorale suscitando una risposta specifica dei linfociti T citotossici (CTL) contro una varietà di tumori negli animali come sarcoma, linfoma, melanoma, epatoma , cancro alla prostata e cancro ai polmoni (Tamura et al).

Un precedente studio sul ruolo dell'HSP70 nel trattamento del carcinoma mammario era mirato specificamente a pazienti con metastasi diffuse e che avevano fallito tutte le terapie convenzionali, inclusa la chemioterapia multiagente intensiva con DTEC (decadro, taxolo, etoposide e ciclofosfamide).

Questo studio pilota ha dimostrato che (1) HSP70 può essere purificato con successo dalle cellule del cancro al seno. (2) La resa di HSP70 è estremamente variabile e non può essere prevista con precisione in base alle dimensioni del tumore a causa della significativa eterogeneità dell'istologia e della precedente storia di chemioterapia del paziente. (3) La vaccinazione HSP70 è sicura e ben tollerata.

Ipotesi e protocollo attuale

La più grande sfida della gestione del cancro è controllare le metastasi. È forse più evidente nel cancro al seno che in qualsiasi altro tumore. I pazienti con cancro al seno raramente muoiono di cancro primario. La tendenza a una ricaduta mortale in sede distale, dopo anni di "remissione", è la causa comune di mortalità. Anche con pazienti di nuova diagnosi che presentano carcinoma mammario in stadio IV, è possibile ottenere una risposta completa in oltre il 40% dei pazienti con l'attuale approccio multimodale. Tuttavia, i pazienti con carcinoma mammario in stadio IV non sono "mai" curati a causa del rischio di ricadute tardive.

Ci sono diverse ragioni per i risultati insoddisfacenti dell'immunoterapia nei tumori avanzati e diffusi. Innanzitutto, il carico tumorale è troppo opprimente. Le difese dell'host sono semplicemente sovradimensionate. In secondo luogo, i pazienti in questa fase di solito presentano comorbidità significative, che impediscono risposte immunitarie ottimali. In terzo luogo, i malati di cancro avanzato hanno spesso uno stato funzionale compromesso del sistema immunitario quantitativamente o qualitativamente a causa di una precedente terapia citotossica, radioterapia o come risultato della secrezione attiva di agenti immunosoppressori da parte delle cellule tumorali come il TGF-beta. Infine, semplicemente non c'è abbastanza tempo per attivare un'efficace risposta immunitaria adattativa in questi pazienti.

Pertanto, ipotizziamo che l'immunoterapia con HSP70 sia più efficace come terapia di "consolidamento" per i pazienti ad alto rischio che presentano solo un residuo minimo di malattia. Per testare questa ipotesi, i tumori di pazienti con carcinoma mammario ad alto rischio saranno resecati per la purificazione di HSP70. Questo sarà seguito da una terapia convenzionale come terapia ormonale, chemioterapia, radioterapia o trattamento in modalità combinata. Un totale di 15 pazienti che sono in remissione completa o in remissione parziale stabile dopo la terapia standard, saranno arruolati per testare l'ipotesi che il vaccino HSP70 porterà a una migliore risposta delle cellule T tumore-specifiche in oltre il 40% dei pazienti. Come endpoint secondario, sarà determinato se le risposte immunologiche possono essere correlate alla sopravvivenza libera da malattia o alla sopravvivenza libera da progressione.