Vaksinasjon mot høyrisiko brystkreft ved bruk av svulstavledet varmesjokkprotein 70

Varmesjokkproteiner (HSP) er tilstede i normale celler og kreftceller. De er blant de eldste molekylene i evolusjonen, og er kjent som proteinchaperones på grunn av deres evner til å binde polypeptidkjeder for å hjelpe til med proteinfolding, transport eller omsetning. Arbeider utviklet av Srivastavas gruppe (Srivastava et al. 1998) har vist at HSP-er kan assosieres ikke-kovalent med antigene peptider. Injeksjon av HSP-peptidkomplekser isolert fra tumorceller kan indusere tumorbeskyttelse mot både forhåndsetablerte svulster og påfølgende tumorutfordring ved å fremkalle spesifikk cytotoksisk T-lymfocytt (CTL)-respons mot en rekke svulster hos dyr som sarkom, lymfom, melanom, hepatom , prostatakreft og lungekreft (Tamura et al).

En tidligere studie om rollen til HSP70 i brystkreftbehandling var rettet spesifikt mot pasienter som hadde utbredt metastaser og som hadde mislyktes med all konvensjonell terapi inkludert intensiv multi-agent kjemoterapi med DTEC (dekadron, taxol, etoposid og cyklofosfamid).

Denne pilotstudien har vist at (1) HSP70 kan renses med hell fra brystkreftceller. (2) Utbyttet av HSP70 er ekstremt varierende og kan ikke forutsies nøyaktig basert på størrelsen på svulsten på grunn av betydelig heterogenitet i histologi og pasientens tidligere kjemoterapihistorie. (3) HSP70-vaksinasjon er trygg og godt tolerert.

Hypotese og gjeldende protokoll

Den største utfordringen med kreftbehandling er å kontrollere metastaser. Det er kanskje mer tydelig ved brystkreft enn ved noen annen svulst. Brystkreftpasienter dør sjelden av primær kreft. Tendensen til et dødelig tilbakefall på distale steder, etter år med "remisjon" er den vanlige årsaken til dødelighet. Selv med nylig diagnostiserte pasienter som har stadium IV brystkreft, kan fullstendig respons oppnås hos mer enn 40 % av pasientene med den nåværende multimodalitetstilnærmingen. Imidlertid blir pasienter med stadium IV brystkreft "aldri" kurert på grunn av risikoen for sene tilbakefall.

Det er flere årsaker til de utilfredsstillende resultatene av immunterapi ved avanserte og utbredte kreftformer. For det første er svulstbelastningen for overveldende. Vertsforsvar er rett og slett overdrevet. For det andre har pasienter på dette stadiet vanligvis betydelige komorbiditeter, som forhindrer optimal immunrespons. For det tredje har avanserte kreftpasienter ofte en kompromittert funksjonstilstand av immunsystemet enten kvantitativt eller kvalitativt på grunn av tidligere cytotoksisk terapi, strålebehandling eller som et resultat av aktiv sekresjon av immunsuppressive midler fra tumorcellene som TGF-beta. Til slutt er det rett og slett ikke nok tid til å montere en effektiv adaptiv immunrespons hos disse pasientene.

Derfor antar vi at immunterapi med HSP70 er mer effektiv som "konsoliderende" terapi for høyrisikopasienter som bare har minimal restsykdom. For å teste denne hypotesen vil svulster fra pasienter med høyrisiko brystkreft bli resekert for HSP70-rensing. Dette vil bli fulgt av konvensjonell terapi som hormonbehandling, kjemoterapi, strålebehandling eller kombinert modalitetsbehandling. Totalt 15 pasienter som enten er i fullstendig remisjon eller i stabil delvis remisjon etter standardbehandling, vil bli registrert for å teste hypotesen om at HSP70-vaksine vil føre til forbedret tumorspesifikk T-cellerespons hos over 40 % av pasientene. Som et sekundært endepunkt vil det bli bestemt om de immunologiske responsene kan korreleres med sykdomsfri overlevelse eller progresjonsfri overlevelse.