Očkování proti vysoce rizikovému karcinomu prsu pomocí proteinu tepelného šoku odvozeného z nádoru 70

Proteiny tepelného šoku (HSP) jsou přítomny v normálních a rakovinných buňkách. Patří mezi nejstarší molekuly v evoluci a jsou známé jako proteinové chaperony kvůli jejich schopnosti vázat polypeptidové řetězce a napomáhat tak při skládání, transportu nebo přeměně proteinů. Práce propagované skupinou Srivastava (Srivastava et al. 1998) ukázaly, že HSP se mohou nekovalentně asociovat s antigenními peptidy. Injekce komplexů HSP-peptid izolovaných z nádorových buněk může vyvolat ochranu nádoru jak proti předem vytvořeným nádorům, tak i následné expozici nádoru vyvoláním specifické odpovědi cytotoxických T lymfocytů (CTL) proti řadě nádorů u zvířat, jako je sarkom, lymfom, melanom, hepatom rakovina prostaty a rakovina plic (Tamura et al).

Předchozí studie o úloze HSP70 v léčbě rakoviny prsu byla cílena specificky proti pacientkám, které měly rozsáhlé metastázy a u kterých selhala veškerá konvenční terapie včetně intenzivní multiagentní chemoterapie s DTEC (dekadron, taxol, etoposid a cyklofosfamid).

Tato pilotní studie ukázala, že (1) HSP70 lze úspěšně purifikovat z buněk rakoviny prsu. (2) Výtěžnost HSP70 je extrémně variabilní a nelze ji přesně předpovědět na základě velikosti nádoru kvůli významné heterogenitě histologie a předchozí chemoterapie pacienta. (3) Očkování HSP70 je bezpečné a dobře tolerované.

Hypotéza a současný protokol

Největší výzvou léčby rakoviny je kontrola metastáz. U rakoviny prsu je to patrnější než u jakéhokoli jiného nádoru. Pacienti s rakovinou prsu zřídka umírají na primární rakovinu. Tendence ke smrtelnému relapsu v distálních místech po letech „remise“ je častou příčinou úmrtnosti. I u nově diagnostikovaných pacientek s karcinomem prsu stadia IV lze současným multimodálním přístupem dosáhnout kompletní odpovědi u více než 40 % pacientek. Pacientky s karcinomem prsu ve stádiu IV se však „nikdy“ nevyléčí kvůli riziku pozdních relapsů.

Existuje několik důvodů pro neuspokojivé výsledky imunoterapie u pokročilých a rozšířených rakovin. Za prvé, nádorová zátěž je příliš ohromující. Obrana hostitelů je prostě přehnaná. Za druhé, pacienti v této fázi mají obvykle významné komorbidity, které brání optimální imunitní odpovědi. Za třetí, pacienti s pokročilou rakovinou mají často zhoršený funkční stav imunitního systému buď kvantitativně nebo kvalitativně v důsledku předchozí cytotoxické terapie, radiační terapie nebo v důsledku aktivní sekrece imunosupresivních látek nádorovými buňkami, jako je TGF-beta. A konečně, u těchto pacientů prostě není dostatek času na zahájení účinné adaptivní imunitní reakce.

Proto předpokládáme, že imunoterapie s HSP70 je účinnější jako „konsolidační“ terapie u vysoce rizikových pacientů, u kterých se projeví pouze minimální rezidua onemocnění. Pro testování této hypotézy budou nádory pacientů s vysoce rizikovou rakovinou prsu resekovány pro purifikaci HSP70. Následovat bude konvenční terapie, jako je hormonální terapie, chemoterapie, radioterapie nebo kombinovaná léčba. Celkem 15 pacientů, kteří jsou buď v kompletní remisi, nebo ve stabilní parciální remisi po standardní terapii, bude zařazeno k testování hypotézy, že vakcína HSP70 povede ke zlepšení nádorově specifické T buněčné odpovědi u více než 40 % pacientů. Jako sekundární cílový bod bude stanoveno, zda imunologické odpovědi mohou korelovat s přežitím bez onemocnění nebo přežitím bez progrese.