Impfung gegen Hochrisiko-Brustkrebs mit aus Tumoren gewonnenem Hitzeschockprotein 70

Hitzeschockproteine ​​(HSP) kommen in normalen und Krebszellen vor. Sie gehören zu den ältesten Molekülen in der Evolution und werden aufgrund ihrer Fähigkeit, Polypeptidketten zu binden, um die Faltung, den Transport oder den Umsatz von Proteinen zu unterstützen, als Protein-Chaperone bezeichnet. Von Srivastavas Gruppe entwickelte Arbeiten (Srivastava et al. 1998) haben gezeigt, dass HSPs nichtkovalent mit antigenen Peptiden assoziieren können. Die Injektion von HSP-Peptidkomplexen, die aus Tumorzellen isoliert wurden, kann einen Tumorschutz sowohl gegen vorab etablierte Tumoren als auch gegen eine nachfolgende Tumorprovokation induzieren, indem sie eine spezifische zytotoxische T-Lymphozyten (CTL)-Reaktion gegen eine Vielzahl von Tumoren bei Tieren wie Sarkom, Lymphom, Melanom und Hepatom hervorruft , Prostatakrebs und Lungenkrebs (Tamura et al.).

Eine frühere Studie zur Rolle von HSP70 bei der Behandlung von Brustkrebs richtete sich speziell an Patienten mit ausgedehnten Metastasen, bei denen alle konventionellen Therapien, einschließlich einer intensiven Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen mit DTEC (Decadron, Taxol, Etoposid und Cyclophosphamid), versagt hatten.

Diese Pilotstudie hat gezeigt, dass (1) HSP70 erfolgreich aus Brustkrebszellen gereinigt werden kann. (2) Die Ausbeute an HSP70 ist extrem variabel und kann aufgrund der erheblichen Heterogenität der Histologie und der Chemotherapie-Vorgeschichte des Patienten nicht genau auf der Grundlage der Größe des Tumors vorhergesagt werden. (3) Die HSP70-Impfung ist sicher und gut verträglich.

Hypothese und aktuelles Protokoll

Die größte Herausforderung bei der Krebsbehandlung besteht darin, die Metastasierung zu kontrollieren. Bei Brustkrebs ist es vielleicht offensichtlicher als bei jedem anderen Tumor. Brustkrebspatientinnen sterben selten an primärem Krebs. Die Tendenz zu einem tödlichen Rückfall an distalen Stellen nach Jahren der „Remission“ ist die häufigste Todesursache. Selbst bei neu diagnostizierten Patientinnen mit Brustkrebs im Stadium IV kann mit dem aktuellen multimodalen Ansatz bei mehr als 40 % der Patientinnen ein vollständiges Ansprechen erreicht werden. Patienten mit Brustkrebs im Stadium IV werden jedoch aufgrund des Risikos späterer Rückfälle „nie“ geheilt.

Für die unbefriedigenden Ergebnisse der Immuntherapie bei fortgeschrittenen und weit verbreiteten Krebserkrankungen gibt es mehrere Gründe. Erstens ist die Tumorlast zu überwältigend. Die Verteidigung des Gastgebers ist einfach übermächtig. Zweitens haben Patienten in diesem Stadium normalerweise erhebliche Komorbiditäten, die eine optimale Immunantwort verhindern. Drittens weisen fortgeschrittene Krebspatienten häufig einen beeinträchtigten Funktionszustand des Immunsystems auf, entweder quantitativ oder qualitativ aufgrund einer vorherigen zytotoxischen Therapie, Strahlentherapie oder als Ergebnis der aktiven Sekretion von Immunsuppressiva durch die Tumorzellen wie TGF-beta. Schließlich fehlt einfach die Zeit, um bei diesen Patienten eine wirksame adaptive Immunantwort auszulösen.

Daher gehen wir davon aus, dass die Immuntherapie mit HSP70 als „Konsolidierungs“-Therapie für Hochrisikopatienten wirksamer ist, bei denen nur minimale Krankheitsrückstände auftreten. Um diese Hypothese zu testen, werden Tumoren von Patientinnen mit Hochrisiko-Brustkrebs zur HSP70-Reinigung reseziert. Daran schließt sich eine konventionelle Therapie wie Hormontherapie, Chemotherapie, Strahlentherapie oder kombinierte Behandlungsmodalitäten an. Insgesamt 15 Patienten, die sich nach der Standardtherapie entweder in vollständiger Remission oder in stabiler Teilremission befinden, werden aufgenommen, um die Hypothese zu testen, dass der HSP70-Impfstoff bei über 40 % der Patienten zu einer verbesserten tumorspezifischen T-Zell-Antwort führt. Als sekundärer Endpunkt wird ermittelt, ob die immunologischen Reaktionen mit dem krankheitsfreien Überleben oder dem progressionsfreien Überleben korreliert werden können.