Vacunación contra el cáncer de mama de alto riesgo con proteína de choque térmico derivada de tumores 70

Las proteínas de choque térmico (HSP) están presentes en las células normales y cancerosas. Se encuentran entre las moléculas más antiguas de la evolución y se conocen como chaperonas de proteínas debido a su capacidad para unirse a cadenas polipeptídicas para ayudar en el plegamiento, el transporte o la renovación de proteínas. Los trabajos iniciados por el grupo de Srivastava (Srivastava et al. 1998) han demostrado que las HSP pueden asociarse de forma no covalente con péptidos antigénicos. La inyección de complejos de péptido-HSP aislados de células tumorales puede inducir la protección tumoral contra tumores preestablecidos y el posterior desafío tumoral al provocar una respuesta específica de linfocitos T citotóxicos (CTL) contra una variedad de tumores en animales como sarcoma, linfoma, melanoma, hepatoma , cáncer de próstata y cáncer de pulmón (Tamura et al).

Un ensayo anterior sobre el papel de HSP70 en el tratamiento del cáncer de mama se dirigió específicamente a pacientes que tenían metástasis generalizada y que habían fracasado con todas las terapias convencionales, incluida la quimioterapia intensiva con múltiples agentes con DTEC (decadron, taxol, etopósido y ciclofosfamida).

Este estudio piloto ha demostrado que (1) HSP70 se puede purificar con éxito a partir de células de cáncer de mama. (2) El rendimiento de HSP70 es extremadamente variable y no se puede predecir con precisión en función del tamaño del tumor debido a la heterogeneidad significativa de la histología y el historial previo de quimioterapia del paciente. (3) La vacuna HSP70 es segura y bien tolerada.

Hipótesis y protocolo actual

El mayor desafío del manejo del cáncer es controlar la metástasis. Es quizás más evidente en el cáncer de mama que en cualquier otro tumor. Los pacientes con cáncer de mama rara vez mueren de cáncer primario. La tendencia de una recaída mortal en sitios distales, después de años de "remisión" es la causa común de mortalidad. Incluso con pacientes recién diagnosticadas que presentan cáncer de mama en estadio IV, se puede lograr una respuesta completa en más del 40 % de las pacientes con el enfoque multimodal actual. Sin embargo, las pacientes con cáncer de mama en etapa IV "nunca" se curan debido al riesgo de recaídas tardías.

Hay varias razones para los resultados insatisfactorios de la inmunoterapia en cánceres avanzados y generalizados. En primer lugar, la carga tumoral es demasiado abrumadora. Las defensas del anfitrión simplemente están sobrecargadas. En segundo lugar, los pacientes en esta etapa suelen tener comorbilidades significativas que impiden una respuesta inmunitaria óptima. En tercer lugar, los pacientes con cáncer avanzado a menudo tienen un estado funcional comprometido del sistema inmunitario, ya sea cuantitativa o cualitativamente debido a una terapia citotóxica previa, radioterapia o como resultado de la secreción activa de agentes inmunosupresores por parte de las células tumorales, como TGF-beta. Finalmente, simplemente no hay suficiente tiempo para montar una respuesta inmune adaptativa efectiva en estos pacientes.

Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que la inmunoterapia con HSP70 es más eficaz como terapia de "consolidación" para los pacientes de alto riesgo que tienen una enfermedad residual mínima. Para probar esta hipótesis, se extirparán tumores de pacientes con cáncer de mama de alto riesgo para la purificación de HSP70. A esto le seguirá la terapia convencional, como la terapia hormonal, la quimioterapia, la radioterapia o el tratamiento de modalidad combinada. Se inscribirá un total de 15 pacientes que están en remisión completa o en remisión parcial estable después de la terapia estándar para probar la hipótesis de que la vacuna HSP70 conducirá a una mejor respuesta de células T específicas del tumor en más del 40% de los pacientes. Como criterio de valoración secundario, se determinará si las respuestas inmunológicas se pueden correlacionar con la supervivencia libre de enfermedad o la supervivencia libre de progresión.