Szczepienie przeciwko rakowi piersi wysokiego ryzyka przy użyciu białka szoku cieplnego pochodzącego z guza 70

Białka szoku cieplnego (HSP) są obecne w normalnych i nowotworowych komórkach. Należą do najstarszych cząsteczek w ewolucji i są znane jako białka opiekuńcze ze względu na ich zdolność do wiązania łańcuchów polipeptydowych, aby pomóc w fałdowaniu, transporcie lub obrocie białek. Prace zapoczątkowane przez grupę Srivastavy (Srivastava i wsp. 1998) wykazały, że HSP mogą łączyć się niekowalencyjnie z peptydami antygenowymi. Wstrzyknięcie kompleksów HSP-peptyd wyizolowanych z komórek nowotworowych może indukować ochronę nowotworu zarówno przed wcześniej ustalonymi nowotworami, jak i późniejszą prowokacją nowotworem poprzez wywołanie specyficznej odpowiedzi cytotoksycznych limfocytów T (CTL) przeciwko różnym nowotworom u zwierząt, takim jak mięsak, chłoniak, czerniak, wątrobiak , raka prostaty i raka płuc (Tamura i in.).

Poprzednie badanie dotyczące roli HSP70 w leczeniu raka piersi było ukierunkowane w szczególności na pacjentki z rozległymi przerzutami, które zawiodły wszystkie konwencjonalne terapie, w tym intensywną wielolekową chemioterapię z DTEC (dekadron, taksol, etopozyd i cyklofosfamid).

To badanie pilotażowe wykazało, że (1) HSP70 można skutecznie oczyścić z komórek raka sutka. (2) Wydajność HSP70 jest bardzo zmienna i nie można jej dokładnie przewidzieć na podstawie wielkości guza z powodu znacznej heterogenności histologicznej i wcześniejszej historii chemioterapii pacjenta. (3) Szczepienie HSP70 jest bezpieczne i dobrze tolerowane.

Hipoteza i aktualny protokół

Największym wyzwaniem w leczeniu raka jest kontrola przerzutów. Być może jest to bardziej oczywiste w przypadku raka piersi niż w przypadku jakiegokolwiek innego nowotworu. Chore na raka piersi rzadko umierają z powodu raka pierwotnego. Częstą przyczyną śmiertelności jest tendencja do śmiertelnych nawrotów w miejscach dystalnych, po latach „remisji”. Nawet w przypadku nowo zdiagnozowanych pacjentek z rakiem piersi w IV stopniu zaawansowania całkowitą odpowiedź można uzyskać u ponad 40% pacjentów przy obecnym podejściu multimodalnym. Jednak pacjentki z rakiem piersi w stadium IV „nigdy” nie są wyleczone ze względu na ryzyko późnych nawrotów.

Istnieje kilka przyczyn niezadowalających wyników immunoterapii w zaawansowanych i rozsianych nowotworach. Po pierwsze, obciążenie nowotworem jest zbyt przytłaczające. Ochrona hosta jest po prostu przeciążona. Po drugie, pacjenci na tym etapie zwykle mają znaczące choroby współistniejące, które uniemożliwiają optymalną odpowiedź immunologiczną. Po trzecie, pacjenci z zaawansowanym rakiem często mają upośledzony stan czynnościowy układu odpornościowego, ilościowo lub jakościowo, z powodu wcześniejszej terapii cytotoksycznej, radioterapii lub w wyniku aktywnego wydzielania środków immunosupresyjnych przez komórki nowotworowe, takich jak TGF-beta. Wreszcie, po prostu nie ma wystarczająco dużo czasu, aby uzyskać skuteczną adaptacyjną odpowiedź immunologiczną u tych pacjentów.

Dlatego stawiamy hipotezę, że immunoterapia HSP70 jest bardziej skuteczna jako terapia „konsolidująca” dla pacjentów wysokiego ryzyka, u których występuje tylko minimalna choroba pozostałościowa. Aby przetestować tę hipotezę, guzy od pacjentów z rakiem piersi wysokiego ryzyka zostaną poddane resekcji w celu oczyszczenia HSP70. Po tym nastąpi konwencjonalna terapia, taka jak terapia hormonalna, chemioterapia, radioterapia lub leczenie skojarzone. W sumie 15 pacjentów, którzy są w całkowitej remisji lub w stabilnej częściowej remisji po standardowej terapii, zostanie włączonych do badania hipotezy, że szczepionka HSP70 doprowadzi do poprawy odpowiedzi limfocytów T specyficznej dla nowotworu u ponad 40% pacjentów. Jako drugorzędowy punkt końcowy zostanie ustalone, czy odpowiedzi immunologiczne można skorelować z przeżyciem wolnym od choroby lub przeżyciem wolnym od progresji choroby.