Effekten af ​​betablokkere og aspirin på hæmostase og endotelfunktion efter akut mental stress

Baggrund: Populationsbaserede undersøgelser har påvist hæmostatiske abnormiteter som uafhængige risikofaktorer for åreforkalkning og relaterede uønskede udfald. Disse abnormiteter karakteriseres som protrombotiske ved forhøjede plasmaniveauer af f.eks. fibrinogen eller D-dimer. Protrombotiske tilstande ser ud til at forværre virkningen af ​​andre risikofaktorer, f.eks. forhøjet blodtryk. Andre epidemiologiske undersøgelser har vist en betydelig sammenhæng mellem kronisk mental stress (f.eks. ægteskabelig splid hos kvinder) eller akut mental stress (vrede) og koronar hjertesygdom. En stor case-crossover undersøgelse tilskrev en 2,3 gange øget relativ risiko for akut myokardieinfarkt i løbet af de 2 timer efter vredesudbrud. Denne risiko blev modificeret af aspirin (risikoforhold på 2,9 hos ikke-brugere, risikoforhold på 1,4 med før aspirinindtagelse). Vi har for nylig vist, at akut mental stress efterfølges af dybtgående stigninger af D-dimer og induktion af en protrombotisk tilstand. I det virkelige liv bliver individer ofte og gentagne gange udsat for lignende stressfaktorer (f. arbejde eller ægteskabelig splid). De, der undlader at vænne sig til og afbøde deres adrenerge reaktioner og hæmostatiske ændringer, kan have øget risiko for hurtig progression af aterosklerose. Disse personer kan især have gavn af forebyggende medicin med betablokkere eller aspirin.

Formål: At belyse, om administration af ikke-specifikke betablokkere, aspirin eller begge dele kan ophæve det protrombotiske skift i den hæmostatiske balance som reaktion på akut mental stress.

At belyse vejen fra centralnervesystemets ophidselse efter akut mental stress til stigninger i plasma D-dimer niveauer ved at undersøge mellemliggende trin i processen, herunder aktivering af mononukleære og endotelceller, af blodplader og af hæmostatiske faktorer.

For at vise, at nogle individer ikke vænner sig, når de gentagne gange bliver udsat for den samme stressfaktor eller/og at tilvænning sløver stressreaktionen, ligesom beta-blokerende medicin, aspirin eller begge dele.

Forsøgspersoner: 80 raske mandlige og ikke-gravide kvindelige ikke-rygere i alderen 40 - 55 år.

Metoder: Randomiseret, dobbelt-blind, to-til-to faktorielt design. En offentlig taler stress vil blive anvendt i to forskellige eksperimenter. 1) Det første forsøg består af et tilvænningsstudie, hvor 20 forsøgspersoner vil blive stresset tre gange med 1 uges mellemrum. 2) Det andet eksperiment består af et medicinstudie, hvor 60 personer (ud over dem, der deltager i tilvænningsundersøgelsen) vil blive tilfældigt tildelt en af ​​følgende fire arme: 1) placebo/placebo, 2) placebo/betablokker, 3) placebo/aspirin, 4) betablokker/aspirin. Betablokker medicin består af 80 mg/dag af propranolol (Inderal LA 80), aspirin vil blive givet i en dosis på 100 mg/dag. Der vil blive opsamlet blod før, umiddelbart efter og 45 min. og 1 time og 45 min efter stressopgaven i begge forsøg. I begge forsøg vil forsøgspersonerne blive fuldstændig debriefet efter den første stressor. Den primære afhængige variabel er ændringsscore for plasmaniveauer af D-dimer efter stressoren. Data vil blive analyseret ved to-vejs ANOVA med den eksperimentelle tilstand som den første faktor og med eksperimentets gentagelse som den anden faktor. Mellemvariable målt for at belyse den biologiske vej, der fører til ændringer i D-dimer, er: a) ophidselse af neuro-endokrine kredsløb: plasmaniveauer af epinephrin og nor-epinephrin, spytcortisolniveauer; b) aktivering/ændring af cirkulerende mononukleære celler: kvantitativ bestemmelse af subpopulationer ved flowcytometri, ekspression af L-selectin (CD62L), lymfocytfunktionsassocieret antigen 1 (LFA-1), CD154 (udtrykt på aktiverede T-lymfocytter) og vævsfaktor på monocytter; c) aktivering af endotelceller: plasmaniveauer af opløseligt intercellulært adhæsionsmolekyle 1 (sICAM-1), opløseligt vaskulært cellulært adhæsionsmolekyle 1 (sVCAM-1), endothelin-1 og von Willebrand faktor (vWF); d) balance mellem protrombotisk og fibrinolytisk aktivitet: plasmaniveauer af D-dimer, fibrinogen, thrombin/antithrombin III-komplekser, vævsplasminogenaktivator og plasminogenaktivatorinhibitor-1.