L'effetto dei beta-bloccanti e dell'aspirina sull'emostasi e sulla funzione endoteliale dopo stress mentale acuto

Contesto: studi basati sulla popolazione hanno stabilito che le anomalie emostatiche sono fattori di rischio indipendenti per l'aterosclerosi e gli esiti avversi correlati. Queste anomalie sono caratterizzate come protrombotiche da livelli plasmatici elevati, ad es. fibrinogeno o D-dimero. Gli stati protrombotici sembrano aggravare l'impatto di altri fattori di rischio, ad es. ipertensione. Altri studi epidemiologici hanno mostrato una considerevole associazione tra stress mentale cronico (ad esempio discordia coniugale nelle donne) o stress mentale acuto (rabbia) e malattia coronarica. Un ampio studio incrociato di casi ha attribuito un rischio relativo aumentato di 2,3 volte di infarto miocardico acuto durante le 2 ore successive agli scoppi di rabbia. Questo rischio è stato modificato dall'aspirina (rapporto di rischio di 2,9 nei non utilizzatori, rapporto di rischio di 1,4 con prima dell'assunzione di aspirina). Abbiamo recentemente dimostrato che lo stress mentale acuto è seguito da profondi aumenti del D-dimero e dall'induzione di uno stato protrombotico. Nella vita reale, gli individui sono frequentemente e ripetutamente esposti a fattori di stress simili (ad es. lavoro o discordia coniugale). Coloro che non riescono ad abituarsi e a mitigare le loro risposte adrenergiche e i cambiamenti emostatici, possono essere maggiormente a rischio di rapida progressione dell'aterosclerosi. Questi individui potrebbero trarre particolare beneficio da farmaci preventivi con beta-bloccanti o aspirina.

Obiettivi: chiarire se la somministrazione di beta-bloccanti non specifici, aspirina o entrambi possa annullare lo spostamento protrombotico nell'equilibrio emostatico in risposta allo stress mentale acuto.

Per chiarire il percorso che porta dall'eccitazione del sistema nervoso centrale dopo stress mentale acuto all'aumento dei livelli plasmatici di D-dimero, studiando le fasi intermedie del processo, inclusa l'attivazione delle cellule mononucleari ed endoteliali, delle piastrine e dei fattori emostatici.

Mostrare che alcuni individui non si abituano quando vengono esposti ripetutamente allo stesso fattore di stress e/e che l'assuefazione attenua la risposta allo stress come fanno i farmaci beta-bloccanti, l'aspirina o entrambi.

Soggetti: 80 maschi sani e femmine non gravide non fumatori di età compresa tra 40 e 55 anni.

Metodi: Disegno fattoriale randomizzato, in doppio cieco, due per due. L'accento sul parlare in pubblico verrà applicato in due diversi esperimenti. 1) Il primo esperimento consiste in uno studio di assuefazione in cui 20 soggetti saranno stressati tre volte con intervalli di 1 settimana l'uno dall'altro. 2) Il secondo esperimento consiste in uno studio sui farmaci in cui 60 individui (diversi da quelli che partecipano allo studio sull'assuefazione) saranno assegnati in modo casuale a uno dei seguenti quattro bracci: 1) placebo/placebo, 2) placebo/beta-bloccante, 3) placebo/aspirina, 4) beta-bloccante/aspirina. Il farmaco beta-bloccante consiste in 80 mg/giorno di propranololo (Inderal LA 80), l'aspirina verrà somministrata in una dose di 100 mg/giorno. Il sangue sarà raccolto prima, immediatamente dopo, ea 45 min, ea 1 ora e 45 min dopo il compito di stress in entrambi gli esperimenti. In entrambi gli esperimenti, i soggetti saranno sottoposti a un debriefing completo dopo il primo fattore di stress. La variabile dipendente primaria è il punteggio di variazione dei livelli plasmatici di D-dimero dopo il fattore di stress. I dati saranno analizzati mediante ANOVA a due vie con la condizione sperimentale come primo fattore e con la ripetizione dell'esperimento come secondo fattore. Le variabili intermedie misurate per chiarire il percorso biologico che porta ai cambiamenti nel D-dimero sono: a) l'attivazione dei circuiti neuro-endocrini: livelli plasmatici di epinefrina e nor-epinefrina, livelli di cortisolo salivare; b) attivazione/alterazione delle cellule mononucleate circolanti: determinazione quantitativa delle sottopopolazioni mediante citometria a flusso, espressione di L-selectina (CD62L), antigene 1 associato alla funzione linfocitaria (LFA-1), CD154 (espresso sui linfociti T attivati) e fattore tissutale sui monociti; c) attivazione delle cellule endoteliali: livelli plasmatici della molecola di adesione intercellulare solubile 1 (sICAM-1), della molecola di adesione cellulare vascolare solubile 1 (sVCAM-1), dell'endotelina-1 e del fattore di von Willebrand (vWF); d) equilibrio tra attività protrombotica e fibrinolitica: livelli plasmatici di D-dimero, fibrinogeno, complessi trombina/antitrombina III, attivatore tissutale del plasminogeno e inibitore-1 dell'attivatore del plasminogeno.