Die Wirkung von Betablockern und Aspirin auf die Hämostase und die Endothelfunktion nach akuter psychischer Belastung

Hintergrund: Populationsbasierte Studien haben hämostatische Anomalien als unabhängige Risikofaktoren für Arteriosklerose und damit verbundene Nebenwirkungen etabliert. Diese Anomalien sind als prothrombotisch gekennzeichnet durch erhöhte Plasmaspiegel von z. Fibrinogen oder D-Dimer. Prothrombotische Zustände scheinen den Einfluss anderer Risikofaktoren, z. Hypertonie. Andere epidemiologische Studien haben einen beträchtlichen Zusammenhang zwischen chronischem psychischem Stress (z. B. Ehestreit bei Frauen) oder akutem psychischem Stress (Wut) und koronarer Herzkrankheit gezeigt. Eine große Fall-Crossover-Studie schrieb ein 2,3-fach erhöhtes relatives Risiko für einen akuten Myokardinfarkt während der 2 Stunden nach Wutausbrüchen zu. Dieses Risiko wurde durch Aspirin modifiziert (Risikoverhältnis von 2,9 bei Nichtanwendern, Risikoverhältnis von 1,4 vor der Einnahme von Aspirin). Wir haben kürzlich gezeigt, dass auf akuten mentalen Stress ein starker Anstieg des D-Dimers und die Induktion eines prothrombotischen Zustands folgen. Im wirklichen Leben sind Menschen häufig und wiederholt ähnlichen Stressoren ausgesetzt (z. Arbeit oder Ehestreit). Diejenigen, die es nicht schaffen, sich zu gewöhnen und ihre adrenergen Reaktionen und hämostatischen Veränderungen abzumildern, können einem erhöhten Risiko eines schnellen Fortschreitens der Atherosklerose ausgesetzt sein. Diese Personen könnten besonders von einer vorbeugenden Medikation mit Betablockern oder Aspirin profitieren.

Ziele: Es sollte geklärt werden, ob die Verabreichung von unspezifischen Betablockern, Aspirin oder beiden die prothrombotische Verschiebung des hämostatischen Gleichgewichts als Reaktion auf akuten psychischen Stress aufheben kann.

Es sollte der Weg aufgeklärt werden, der von der Erregung des Zentralnervensystems nach akuter psychischer Belastung zu einem Anstieg der Plasma-D-Dimer-Spiegel führt, indem Zwischenschritte im Prozess untersucht werden, einschließlich der Aktivierung von mononukleären und endothelialen Zellen, von Blutplättchen und von hämostatischen Faktoren.

Um zu zeigen, dass sich einige Personen nicht gewöhnen, wenn sie wiederholt demselben Stressfaktor ausgesetzt sind, oder/und dass die Gewöhnung die Stressreaktion abschwächt, ebenso wie Beta-Blocker-Medikamente, Aspirin oder beides.

Probanden: 80 gesunde männliche und nicht schwangere Nichtraucherinnen im Alter von 40 - 55 Jahren.

Methoden: Randomisiertes, doppelblindes, zwei-mal-zwei-faktorielles Design. In zwei verschiedenen Experimenten wird ein öffentlicher Sprechstress angewendet. 1) Das erste Experiment besteht aus einer Gewöhnungsstudie, bei der 20 Probanden dreimal im Abstand von 1 Woche gestresst werden. 2) Das zweite Experiment besteht aus einer Medikationsstudie, bei der 60 Personen (außer denen, die an der Gewöhnungsstudie teilnehmen) nach dem Zufallsprinzip einem der folgenden vier Arme zugeordnet werden: 1) Placebo/Placebo, 2) Placebo/Betablocker, 3) Placebo/Aspirin, 4) Betablocker/Aspirin. Betablocker-Medikamente bestehen aus 80 mg/Tag Propranolol (Inderal LA 80), Aspirin wird in einer Dosis von 100 mg/Tag verabreicht. Blut wird in beiden Experimenten vor, unmittelbar nach und 45 Minuten sowie 1 Stunde und 45 Minuten nach der Belastungsaufgabe entnommen. In beiden Experimenten werden die Probanden nach dem ersten Stressor vollständig befragt. Die primäre abhängige Variable ist der Änderungswert der Plasmaspiegel von D-Dimer nach dem Stressor. Die Daten werden durch Zweiweg-ANOVA analysiert, wobei die Versuchsbedingungen der erste Faktor und die Versuchswiederholung der zweite Faktor ist. Zwischenvariable, die zur Aufklärung des biologischen Wegs gemessen werden, der zu Veränderungen im D-Dimer führt, sind: a) Erregung neuroendokriner Schaltkreise: Plasmaspiegel von Epinephrin und Norepinephrin, Cortisolspiegel im Speichel; b) Aktivierung/Veränderung zirkulierender mononukleärer Zellen: quantitative Bestimmung von Subpopulationen durch Durchflusszytometrie, Expression von L-Selektin (CD62L), Lymphozytenfunktions-assoziiertem Antigen 1 (LFA-1), CD154 (exprimiert auf aktivierten T-Lymphozyten) und Gewebefaktor auf Monozyten; c) Aktivierung von Endothelzellen: Plasmaspiegel von löslichem interzellulärem Adhäsionsmolekül 1 (sICAM-1), löslichem vaskulärem zellulärem Adhäsionsmolekül 1 (sVCAM-1), Endothelin-1 und von-Willebrand-Faktor (vWF); d) Gleichgewicht zwischen prothrombotischer und fibrinolytischer Aktivität: Plasmaspiegel von D-Dimer, Fibrinogen, Thrombin/Antithrombin-III-Komplexen, Gewebe-Plasminogen-Aktivator und Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1.