Wpływ beta-blokerów i aspiryny na hemostazę i funkcję śródbłonka po ostrym stresie psychicznym

Wstęp: Badania populacyjne wykazały nieprawidłowości hemostatyczne jako niezależne czynniki ryzyka miażdżycy tętnic i związanych z nią działań niepożądanych. Te nieprawidłowości są charakteryzowane jako prozakrzepowe przez podwyższone poziomy w osoczu, np. fibrynogen lub D-dimer. Stany prozakrzepowe wydają się nasilać wpływ innych czynników ryzyka, m.in. nadciśnienie. Inne badania epidemiologiczne wykazały znaczny związek między przewlekłym stresem psychicznym (np. niezgoda małżeńska u kobiet) lub ostrym stresem psychicznym (złość) a chorobą niedokrwienną serca. W dużym badaniu krzyżowym przypadków przypisano 2,3-krotnie zwiększone względne ryzyko ostrego zawału mięśnia sercowego w ciągu 2 godzin po wybuchach złości. Ryzyko to zostało zmodyfikowane przez aspirynę (współczynnik ryzyka 2,9 u osób nieużywających, współczynnik ryzyka 1,4 przed przyjęciem aspiryny). Niedawno wykazaliśmy, że po ostrym stresie psychicznym następuje głęboki wzrost D-dimeru i indukcja stanu prozakrzepowego. W prawdziwym życiu ludzie są często i powtarzalnie narażeni na podobne czynniki stresogenne (np. niezgoda w pracy lub w małżeństwie). Ci, którzy nie przyzwyczają się i nie złagodzą swoich odpowiedzi adrenergicznych i zmian hemostatycznych, mogą być narażeni na zwiększone ryzyko szybkiego postępu miażdżycy. Osoby te mogą szczególnie odnieść korzyść z leczenia zapobiegawczego beta-blokerami lub aspiryną.

Cele: Wyjaśnienie, czy podawanie niespecyficznych beta-adrenolityków, aspiryny lub obu może znieść prozakrzepowe przesunięcie w równowadze hemostatycznej w odpowiedzi na ostry stres psychiczny.

Wyjaśnienie ścieżki prowadzącej od pobudzenia ośrodkowego układu nerwowego po ostrym stresie psychicznym do wzrostu poziomu D-dimerów w osoczu poprzez zbadanie pośrednich etapów tego procesu, w tym aktywacji komórek jednojądrzastych i śródbłonka, płytek krwi i czynników hemostatycznych.

Aby pokazać, że niektóre osoby nie przyzwyczajają się, gdy są wielokrotnie narażone na ten sam stresor lub / i że przyzwyczajenie osłabia reakcję na stres, podobnie jak leki beta-adrenolityczne, aspiryna lub jedno i drugie.

Osoby badane: 80 zdrowych mężczyzn i kobiet nie będących w ciąży, niepalących w wieku 40 - 55 lat.

Metody: Randomizowany, podwójnie ślepy projekt czynnikowy dwa na dwa. Stres wystąpień publicznych zostanie zastosowany w dwóch różnych eksperymentach. 1) Pierwszy eksperyment składa się z badania przyzwyczajenia, w którym 20 osób zostanie poddanych trzykrotnemu stresowi w odstępach 1 tygodnia. 2) Drugi eksperyment polega na badaniu leków, w którym 60 osób (innych niż osoby biorące udział w badaniu przyzwyczajenia) zostanie losowo przydzielonych do jednej z następujących czterech grup: 1) placebo/placebo, 2) placebo/beta-bloker, 3) placebo/aspiryna, 4) beta-bloker/aspiryna. Lek beta-adrenolityczny składa się z 80 mg/dobę propranololu (Inderal LA 80), aspiryna będzie podawana w dawce 100 mg/dobę. Krew zostanie pobrana przed, bezpośrednio po i po 45 minutach oraz po 1 godzinie i 45 minutach po zadaniu stresowym w obu eksperymentach. W obu eksperymentach badani zostaną w pełni przesłuchani po pierwszym stresorze. Podstawową zmienną zależną jest wynik zmiany poziomów D-dimerów w osoczu po stresie. Dane zostaną przeanalizowane za pomocą dwukierunkowej analizy ANOVA, przy czym pierwszym czynnikiem będą warunki eksperymentalne, a drugim czynnikiem będzie powtórzenie eksperymentu. Zmienne pośrednie mierzone w celu wyjaśnienia szlaku biologicznego prowadzącego do zmian D-dimeru to: a) pobudzenie obwodów neuroendokrynnych: poziomy epinefryny i noradrenaliny w osoczu, poziomy kortyzolu w ślinie; b) aktywacja/zmiana krążących komórek jednojądrzastych: ilościowe określenie subpopulacji metodą cytometrii przepływowej, ekspresja L-selektyny (CD62L), antygenu 1 związanego z funkcją limfocytów (LFA-1), CD154 (ekspresja na aktywowanych limfocytach T) oraz czynnik tkankowy na monocytach; c) aktywacja komórek śródbłonka: poziomy w osoczu rozpuszczalnej cząsteczki adhezji międzykomórkowej 1 (sICAM-1), rozpuszczalnej cząsteczki adhezji komórkowej naczyń 1 (sVCAM-1), endoteliny-1 i czynnika von Willebranda (vWF); d) równowaga między aktywnością prozakrzepową i fibrynolityczną: poziom D-dimeru, fibrynogenu, kompleksów trombina/antytrombina III w osoczu, tkankowego aktywatora plazminogenu i inhibitora aktywatora plazminogenu-1 w osoczu.