Beetasalpaajien ja aspiriinin vaikutus hemostaasiin ja endoteelin toimintaan akuutin henkisen stressin jälkeen

Tausta: Väestöpohjaiset tutkimukset ovat osoittaneet hemostaattiset poikkeavuudet itsenäisiksi riskitekijöiksi ateroskleroosille ja siihen liittyville haittavaikutuksille. Näitä poikkeavuuksia luonnehditaan protromboottisiksi kohonneilla plasmatasoilla, esim. fibrinogeeni tai D-dimeeri. Protromboottiset tilat näyttävät pahentavan muiden riskitekijöiden, esim. verenpainetauti. Muut epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet huomattavan yhteyden kroonisen henkisen stressin (esim. naisten parisuhderiippuvuuden) tai akuutin henkisen stressin (viha) ja sepelvaltimotaudin välillä. Laajassa tapausten ristikkäistutkimuksessa katsottiin, että akuutin sydäninfarktin suhteellinen riski oli 2,3-kertainen 2 tunnin aikana vihanpurkausten jälkeen. Aspiriini muutti tätä riskiä (riskisuhde 2,9 ei-käyttäjillä, riskisuhde 1,4 ennen aspiriinin ottamista). Olemme äskettäin osoittaneet, että akuuttia henkistä stressiä seuraa D-dimeerin syvällinen nousu ja protrombottisen tilan induktio. Tosielämässä yksilöt altistuvat usein ja toistuvasti samanlaisille stressitekijöille (esim. työ tai avioero). Niillä, jotka epäonnistuvat tottumaan ja lieventämään adrenergisiä vasteitaan ja hemostaattisia muutoksia, saattaa olla lisääntynyt ateroskleroosin nopean etenemisen riski. Nämä henkilöt saattavat hyötyä erityisesti ennaltaehkäisevistä beetasalpaajista tai aspiriinista.

Tavoitteet: Selvittää, voiko epäspesifisten beetasalpaajien, aspiriinin tai molempien antaminen kumota hemostaattisen tasapainon protrombottisen muutoksen vastauksena akuuttiin henkiseen stressiin.

Selvittää polkua, joka johtaa keskushermoston kiihotuksesta akuutin henkisen stressin jälkeen plasman D-dimeeritasojen nousuun tutkimalla prosessin välivaiheita, mukaan lukien mononukleaaristen ja endoteelisolujen, verihiutaleiden ja hemostaattisten tekijöiden aktivaatio.

Osoittaakseen, että jotkut ihmiset eivät totu altistuessaan toistuvasti samalle stressitekijälle ja/ja että tottuminen heikentää stressivastetta, kuten beetasalpaaja, aspiriini tai molemmat.

Koehenkilöt: 80 tervettä miestä ja ei-raskaana olevaa tupakoimatonta naista, iältään 40-55 vuotta.

Menetelmät: Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, kaksi kertaa kaksi tekijäsuunnittelu. Julkisen puhumisen stressiä sovelletaan kahdessa eri kokeessa. 1) Ensimmäinen koe koostuu tottumistutkimuksesta, jossa 20 koehenkilöä stressaa kolme kertaa 1 viikon välein. 2) Toinen koe koostuu lääkitystutkimuksesta, jossa 60 henkilöä (muita kuin tottumistutkimukseen osallistuvia) jaetaan satunnaisesti johonkin seuraavista neljästä haarasta: 1) lumelääke/plasebo, 2) lumelääke/beetasalpaaja, 3) lumelääke/aspiriini, 4) beetasalpaaja/aspiriini. Beetasalpaajalääkitys sisältää 80 mg/vrk propranololia (Inderal LA 80), aspiriinia annetaan 100 mg/vrk. Molemmissa kokeissa veri otetaan ennen, välittömästi sen jälkeen ja 45 minuuttia sekä 1 tunti ja 45 minuuttia stressitehtävän jälkeen. Molemmissa kokeissa koehenkilöt saavat täydellisen selvityksen ensimmäisen stressitekijän jälkeen. Ensisijainen riippuva muuttuja on D-dimeerin plasmatasojen muutospisteet stressitekijän jälkeen. Tiedot analysoidaan kaksisuuntaisella ANOVA:lla, jossa kokeellinen olosuhde on ensimmäinen tekijä ja kokeen toisto on toinen tekijä. Välimuuttujat, jotka mitataan D-dimeerin muutoksiin johtavan biologisen reitin selvittämiseksi, ovat: a) neuroendokriinisten kiertojen kiihottaminen: epinefriinin ja norepinefriinin plasmatasot, syljen kortisolitasot; b) kiertävien mononukleaaristen solujen aktivointi/muutos: alapopulaatioiden kvantitatiivinen määritys virtaussytometrialla, L-selektiinin (CD62L), lymfosyyttitoimintoon liittyvän antigeenin 1 (LFA-1), CD154:n (ilmennetty aktivoiduissa T-lymfosyyteissä) ilmentäminen ja monosyyttien kudostekijä; c) endoteelisolujen aktivointi: liukoisen solujen välisen adheesiomolekyylin 1 (sICAM-1), liukoisen vaskulaarisen soluadheesiomolekyylin 1 (sVCAM-1), endoteliini-1:n ja von Willebrand-tekijän (vWF) plasmatasot; d) tasapaino protromboottisen ja fibrinolyyttisen aktiivisuuden välillä: D-dimeerin, fibrinogeenin, trombiini/antitrombiini III -kompleksien, kudosplasminogeeniaktivaattorin ja plasminogeeniaktivaattori-inhibiittori-1:n tasot plasmassa.