O efeito dos betabloqueadores e da aspirina na hemostasia e na função endotelial após estresse mental agudo

Fundamento: Estudos populacionais estabeleceram anormalidades hemostáticas como fatores de risco independentes para aterosclerose e resultados adversos relacionados. Estas anormalidades são caracterizadas como pró-trombóticas por níveis plasmáticos elevados de, e. fibrinogênio ou D-dímero. Os estados pró-trombóticos parecem agravar o impacto de outros fatores de risco, por ex. hipertensão. Outros estudos epidemiológicos mostraram uma associação considerável entre estresse mental crônico (por exemplo, discórdia conjugal em mulheres) ou estresse mental agudo (raiva) e doença cardíaca coronária. Um grande estudo de caso cruzado atribuiu um risco relativo 2,3 vezes maior de infarto agudo do miocárdio durante as 2 horas seguintes a explosões de raiva. Este risco foi modificado pela aspirina (razão de risco de 2,9 em não usuários, razão de risco de 1,4 antes da ingestão de aspirina). Recentemente, mostramos que o estresse mental agudo é seguido por aumentos profundos do dímero D e indução de um estado pró-trombótico. Na vida real, os indivíduos são frequentemente e repetidamente expostos a estressores semelhantes (p. trabalho ou discórdia conjugal). Aqueles que falham em se habituar e mitigar suas respostas adrenérgicas e alterações hemostáticas podem estar em maior risco de rápida progressão da aterosclerose. Esses indivíduos podem se beneficiar particularmente da medicação preventiva com betabloqueadores ou aspirina.

Objetivos: Elucidar se a administração de betabloqueadores não específicos, aspirina ou ambos podem anular a mudança pró-trombótica no equilíbrio hemostático em resposta ao estresse mental agudo.

Elucidar o caminho que leva da excitação do sistema nervoso central após estresse mental agudo ao aumento dos níveis plasmáticos de dímero D, investigando as etapas intermediárias do processo, incluindo a ativação de células mononucleares e endoteliais, de plaquetas e de fatores hemostáticos.

Mostrar que alguns indivíduos não se habituam quando expostos repetidamente ao mesmo estressor e/e que a habituação embota a resposta ao estresse, assim como medicamentos betabloqueadores, aspirina ou ambos.

Sujeitos: 80 homens saudáveis ​​e mulheres não grávidas não fumantes com idades entre 40 e 55 anos.

Métodos: Delineamento fatorial randomizado, duplo-cego, dois a dois. Um estresse de falar em público será aplicado em dois experimentos diferentes. 1) O primeiro experimento consiste em um estudo de habituação em que 20 sujeitos serão estressados ​​três vezes com intervalos de 1 semana. 2) O segundo experimento consiste em um estudo de medicação em que 60 indivíduos (além dos participantes do estudo de habituação) serão aleatoriamente designados para um dos quatro braços a seguir: 1) placebo/placebo, 2) placebo/betabloqueador, 3) placebo/aspirina, 4) betabloqueador/aspirina. A medicação betabloqueadora consiste em 80 mg/dia de propranolol (Inderal LA 80), a aspirina será administrada na dose de 100 mg/dia. O sangue será coletado antes, imediatamente após, 45 min e 1 hora e 45 min após a tarefa de estresse em ambos os experimentos. Em ambos os experimentos, os sujeitos serão totalmente informados após o primeiro estressor. A variável dependente primária é a pontuação de alteração dos níveis plasmáticos de D-dímero após o estressor. Os dados serão analisados ​​por ANOVA two-way com a condição experimental sendo o primeiro fator e com a repetição do experimento sendo o segundo fator. As variáveis ​​intermediárias medidas para elucidar a via biológica que leva às alterações no dímero D são: a) ativação dos circuitos neuroendócrinos: níveis plasmáticos de epinefrina e noradrenalina, níveis de cortisol salivar; b) ativação/alteração de células mononucleares circulantes: determinação quantitativa de subpopulações por citometria de fluxo, expressão de L-selectina (CD62L), antígeno 1 associado à função linfocitária (LFA-1), CD154 (expresso em linfócitos T ativados) e fator tecidual em monócitos; c) ativação de células endoteliais: níveis plasmáticos de molécula de adesão intercelular solúvel 1 (sICAM-1), molécula de adesão celular vascular solúvel 1 (sVCAM-1), endotelina-1 e fator de von Willebrand (vWF); d) equilíbrio entre atividade pró-trombótica e fibrinolítica: níveis plasmáticos de D-dímero, fibrinogênio, complexos trombina/antitrombina III, ativador do plasminogênio tecidual e inibidor do ativador do plasminogênio-1.