Effekten av betablokkere og aspirin på hemostase og endotelfunksjon etter akutt psykisk stress

Bakgrunn: Populasjonsbaserte studier har etablert hemostatiske abnormiteter som uavhengige risikofaktorer for aterosklerose og relaterte uønskede utfall. Disse abnormitetene karakteriseres som protrombotiske ved forhøyede plasmanivåer av f.eks. fibrinogen eller D-dimer. Protrombotiske tilstander ser ut til å forverre virkningen av andre risikofaktorer, f.eks. hypertensjon. Andre epidemiologiske studier har vist en betydelig sammenheng mellom kronisk psykisk stress (f.eks. uenighet i ekteskapet hos kvinner) eller akutt psykisk stress (sinne) og koronar hjertesykdom. En stor case-crossover-studie tilskrev en 2,3 ganger økt relativ risiko for akutt hjerteinfarkt i løpet av de 2 timene etter sinneutbrudd. Denne risikoen ble modifisert av aspirin (risikoforhold på 2,9 hos ikke-brukere, risikoforhold på 1,4 med før aspirininntak). Vi har nylig vist at akutt psykisk stress følges av dype økninger av D-dimer og induksjon av en protrombotisk tilstand. I det virkelige liv blir individer ofte og gjentatte ganger utsatt for lignende stressfaktorer (f. arbeid eller uenighet i ekteskapet). De som ikke klarer å tilvenne seg og dempe sine adrenerge responser og hemostatiske endringer, kan ha økt risiko for rask progresjon av aterosklerose. Disse personene kan ha særlig nytte av forebyggende medisinering med betablokkere eller aspirin.

Mål: Å belyse om administrering av ikke-spesifikke betablokkere, aspirin eller begge deler kan oppheve det protrombotiske skiftet i den hemostatiske balansen som respons på akutt psykisk stress.

Å belyse veien fra sentralnervesystemets opphisselse etter akutt mental stress til økninger i plasma D-dimer-nivåer ved å undersøke mellomliggende trinn i prosessen, inkludert aktivering av mononukleære og endotelceller, av blodplater og av hemostatiske faktorer.

For å vise at noen individer ikke tilvenner seg når de gjentatte ganger blir utsatt for den samme stressfaktoren eller/og at tilvenning gjør stressreaksjonen sløvet, slik som betablokkerende medisiner, aspirin eller begge deler.

Forsøkspersoner: 80 friske mannlige og ikke-gravide kvinnelige ikke-røykere i alderen 40 - 55 år.

Metoder: Randomisert, dobbeltblind, to-og-to-faktoriell design. En offentlig talebelastning vil bli brukt i to forskjellige eksperimenter. 1) Det første eksperimentet består av en tilvenningsstudie hvor 20 forsøkspersoner vil bli stresset tre ganger med 1 ukes mellomrom. 2) Det andre eksperimentet består av en medisinstudie der 60 individer (andre enn de som deltar i tilvenningsstudien) vil bli tilfeldig tildelt en av følgende fire armer: 1) placebo/placebo, 2) placebo/betablokker, 3) placebo/aspirin, 4) betablokker/aspirin. Betablokkermedisin består av 80 mg/dag propranolol (Inderal LA 80), aspirin vil gis i en dose på 100 mg/dag. Blod vil bli tatt før, umiddelbart etter, og 45 min, og 1 time og 45 min etter stressoppgaven i begge forsøkene. I begge eksperimentene vil forsøkspersonene bli fullstendig debriefet etter den første stressfaktoren. Den primære avhengige variabelen er endringsscore for plasmanivåer av D-dimer etter stressoren. Data vil bli analysert ved toveis ANOVA med den eksperimentelle tilstanden som den første faktoren og med gjentakelsen av eksperimentet som den andre faktoren. Intermediære variabler målt for å belyse den biologiske veien som fører til endringer i D-dimer er: a) vekkelse av nevro-endokrine kretsløp: plasmanivåer av adrenalin og nor-epinefrin, spyttkortisolnivåer; b) aktivering/endring av sirkulerende mononukleære celler: kvantitativ bestemmelse av subpopulasjoner ved flow-cytometri, ekspresjon av L-selektin (CD62L), lymfocyttfunksjon assosiert antigen 1 (LFA-1), CD154 (uttrykt på aktiverte T-lymfocytter), og vevsfaktor på monocytter; c) aktivering av endotelceller: plasmanivåer av løselig intercellulær adhesjonsmolekyl 1 (sICAM-1), løselig vaskulær cellulær adhesjonsmolekyl 1 (sVCAM-1), endotelin-1 og von Willebrand faktor (vWF); d) balanse mellom protrombotisk og fibrinolytisk aktivitet: plasmanivåer av D-dimer, fibrinogen, trombin/antitrombin III-komplekser, vevsplasminogenaktivator og plasminogenaktivatorinhibitor-1.