Vliv beta-blokátorů a aspirinu na hemostázu a endoteliální funkci po akutním psychickém stresu

Pozadí: Populační studie prokázaly hemostatické abnormality jako nezávislé rizikové faktory aterosklerózy a souvisejících nepříznivých výsledků. Tyto abnormality jsou charakterizovány jako protrombotické zvýšenými plazmatickými hladinami např. fibrinogen nebo D-dimer. Zdá se, že protrombotické stavy zhoršují dopad dalších rizikových faktorů, např. hypertenze. Jiné epidemiologické studie prokázaly značnou souvislost mezi chronickým duševním stresem (např. manželské neshody u žen) nebo akutním duševním stresem (vztek) a ischemickou chorobou srdeční. Velká případová zkřížená studie přisuzovala 2,3krát zvýšené relativní riziko akutního infarktu myokardu během 2 hodin po výbuchu hněvu. Toto riziko bylo modifikováno aspirinem (poměr rizika 2,9 u neuživatelů, poměr rizika 1,4 s předchozím příjmem aspirinu). Nedávno jsme ukázali, že akutní duševní stres je následován hlubokým vzestupem D-dimeru a navozením protrombotického stavu. V reálném životě jsou jednotlivci často a opakovaně vystaveni podobným stresorům (např. pracovní nebo manželské neshody). Ti, kteří si nezvládnou zvyknout a zmírnit své adrenergní reakce a hemostatické změny, mohou mít zvýšené riziko rychlé progrese aterosklerózy. Tito jedinci mohou mít prospěch zejména z preventivní léčby beta-blokátory nebo aspirinem.

Cíle: Objasnit, zda podávání nespecifických beta-blokátorů, aspirinu nebo obou může zrušit protrombotický posun v hemostatické rovnováze v reakci na akutní duševní stres.

Objasnit cestu vedoucí od vzrušení centrálního nervového systému po akutním psychickém stresu ke zvýšení hladin D-dimerů v plazmě zkoumáním mezikroků v procesu, včetně aktivace mononukleárních a endoteliálních buněk, krevních destiček a hemostatických faktorů.

Ukázat, že někteří jedinci si nepřivykají, když jsou opakovaně vystaveni stejnému stresoru nebo/a že návyk otupuje stresovou reakci stejně jako beta-blokující léky, aspirin nebo obojí.

Subjekty: 80 zdravých mužů a netěhotných nekuřaček ve věku 40 - 55 let.

Metody: Randomizovaný, dvojitě zaslepený, faktoriální návrh dva na dva. Důraz na veřejné vystupování bude aplikován ve dvou různých experimentech. 1) První experiment sestává z habituační studie, ve které bude 20 subjektů ve stresu třikrát s intervaly 1 týdne. 2) Druhý experiment sestává z medikační studie, ve které bude 60 jedinců (jiných než těch, kteří se účastní habituační studie) náhodně rozděleno do jednoho z následujících čtyř ramen: 1) placebo/placebo, 2) placebo/beta-blokátor, 3) placebo/aspirin, 4) beta-blokátor/aspirin. Léčbu betablokátorem tvoří 80 mg/den propranololu (Inderal LA 80), aspirin bude podáván v dávce 100 mg/den. Krev bude odebrána před, bezprostředně po a 45 minut a 1 hodinu a 45 minut po zátěžovém úkolu v obou experimentech. V obou experimentech budou subjekty plně vyslechnuty po prvním stresoru. Primární závislou proměnnou je skóre změny plazmatických hladin D-dimeru po stresoru. Data budou analyzována dvoucestnou ANOVA, přičemž prvním faktorem jsou experimentální podmínky a druhým faktorem je opakování experimentu. Meziproměnné měřené pro objasnění biologické dráhy vedoucí ke změnám D-dimeru jsou: a) vzrušení neuroendokrinních okruhů: plazmatické hladiny adrenalinu a norepinefrinu, hladiny kortizolu ve slinách; b) aktivace / alterace cirkulujících mononukleárních buněk: kvantitativní stanovení subpopulací průtokovou cytometrií, exprese L-selektinu (CD62L), antigenu 1 asociovaného s funkcí lymfocytů (LFA-1), CD154 (exprimovaného na aktivovaných T-lymfocytech) a tkáňový faktor na monocytech; c) aktivace endoteliálních buněk: plazmatické hladiny rozpustné intercelulární adhezní molekuly 1 (sICAM-1), rozpustné vaskulární buněčné adhezní molekuly 1 (sVCAM-1), endotelinu-1 a von Willebrandova faktoru (vWF); d) rovnováha mezi protrombotickou a fibrinolytickou aktivitou: plazmatické hladiny D-dimeru, fibrinogenu, komplexů trombin/antitrombin III, tkáňového aktivátoru plazminogenu a inhibitoru aktivátoru plazminogenu-1.