Memantins effektivitet og tolerabilitet hos patienter med frontotemporal demens (FTD).

Baggrund: Frontotemporal demens (FTD) er den første årsag til demens i presenium (debut før 65 års alderen). Karakteriseret ved adfærdsforstyrrelser, er den ofte mere invaliderende end Alzheimers sygdom (AD), og fører til døden inden for 7 år i gennemsnit (9-10 år for AD). Det rammer unge individer (i gennemsnit 20 år yngre end ved AD), som ofte stadig er aktive. Håndteringen af ​​disse patienter er derfor byrdefuld og kompleks. I modsætning til AD er der dog ingen behandling tilgængelig i øjeblikket. Få terapeutiske forsøg er faktisk blevet udført på denne lidelse. Mange årsager kan forklare dette:

1. nylig tilgængelighed af pålidelige diagnostiske kriterier (Lund- og Manchester-gruppernes konsensuserklæring i 1994; revideret i 1998),
2. det meget lille antal tilfælde i modsætning til AD - antallet af tilfælde blev estimeret til ca. 3.500 mod 600.000, for AD i Frankrig i 2004 - FTD falder derfor i kategorien sjældne sygdomme (dvs. mindre end 30.000 tilfælde),
3. mangel på værdifulde fysiopatologiske hypoteser.

Udover en ikke-specifik serotonerg dysfunktion er der tilsyneladende ikke fundet væsentlige anomalier relateret til bestemte neuromediatorer (i modsætning til AD, som er karakteriseret ved et kolinergt deficit). I 1998 orienterede opdagelsen af ​​mutationer i Tau-genet i visse slægtninge en dominerende autosomal transmission af FTD, forskningsindsatsen mod tau-proteinet og gav nye perspektiver. Mange undersøgelser har foreslået rollen som excitotoksicitet. Unormal aggregering af tau-proteinet er blevet observeret i hjernen hos et flertal af FTD-patienter (familiær og sporadisk form). Excitotoksicitet kan være ansvarlig for at fremme denne unormale aggregering gennem modifikation af tau-proteinets ekspression og phosphoryleringstilstand. Hypotesen for denne undersøgelse er, at en anti-excitotoksisk neurobeskyttende behandling kan bremse den patogene proces og derfor være en effektiv behandling af denne patologi.

Mål: At vurdere effektiviteten og tolerabiliteten af ​​memantin (anti-excitotoksisk, neurobeskyttende behandling, der i øjeblikket anvendes ved AD) hos FTD-patienter efter et års behandling.

Undersøgelsestype: Nationalt, multicenter, randomiseret, dobbeltblindet, parallelgruppe, placebokontrolleret, fase II terapeutisk forsøg.

Undersøgelsesdesign: Fireogtres (64) patienter i alderen 45 til 75 år vil blive optaget i undersøgelsen i en periode på 12 måneder (kliniske inklusionskriterier er defineret baseret på Lund og Manchester-gruppens konsensuserklæring [revideret version 1998]). og fulgt op i 1 år i en kontrolleret undersøgelse. På tidspunktet for inklusion skal Mini Mental Status Examination (MMSE)-score være mindst 19 (under 18 er en neuropsykologisk undersøgelse umulig). Patienterne vil enten tage memantin eller placebo (randomiseringsforhold på 1:1) to gange dagligt (dvs. 20 mg memantin om dagen i memantinarmen). Den primære effektvariabel vil være et globalt vurderingsværktøj, CIBIC-Plus (Clinician's Interview-Based Impression of Change Plus Caregiver Input). Sekundære effektivitetsvariabler vil omfatte adfærdsskalaer [den neuropsykiatriske opgørelse (NPI), den frontale adfærdsopgørelse (FBI)], kognitive skalaer [Mattis Dementia Rating Scale (MDRS), MMSE], dagligdags aktiviteter (Disability Assessment for Demens, DAD), tid brugt af plejepersonalet til patienten (Resource Utilization in Dementia, RUD), og plejepersonalets byrdeskala (Zarit Burden Inventory) og stoffets tolerabilitet. Hovedanalysen vil blive udført på intention-to-treat-basis i alle randomiserede patienter, der har gennemgået mindst én evaluering efter inklusion (Locf-værdien for sidste observation fremført, vil blive tilskrevet manglende værdier). Denne analyse vil blive udført i slutningen af ​​den dobbeltblindede undersøgelse (hovedvurderingskriterium)

Forventede resultater og perspektiver: Det vigtigste forventede resultat er bekræftelsen af ​​effekten af ​​memantin som en behandling for FTD, hvilket ville skabe præcedens i behandlingen af ​​denne sygdom. Et sådant resultat kunne også lede vejen til udvikling af behandlinger for andre relaterede neurodegenerative lidelser (tauopatier) såsom de andre frontotemporale lobare degenerationer (semantisk demens, progressiv ikke-flydende afasi), progressiv supranukleær parese eller corticobasal degeneration. Endelig vil den standardiserede opfølgning af en kohorte på 64 patienter i denne undersøgelse give vigtig information om den naturlige historie af en sjælden og dårligt kendt sygdom.