Effekt og tolerabilitet av memantin hos pasienter med frontotemporal demens (FTD).

Bakgrunn: Frontotemporal demens (FTD) er den første årsaken til demens i presenium (debut før fylte 65 år). Karakterisert av atferdsforstyrrelser, er den ofte mer ufør enn Alzheimers sykdom (AD), og fører til død innen 7 år i gjennomsnitt (9-10 år for AD). Det rammer unge individer (i gjennomsnitt 20 år yngre enn i AD), som ofte fortsatt er aktive. Håndteringen av disse pasientene er derfor tyngende og kompleks. I motsetning til AD, er imidlertid ingen behandling tilgjengelig for øyeblikket. Få terapeutiske studier har faktisk blitt utført på denne lidelsen. Mange årsaker kan forklare dette:

1. nylig tilgjengelighet av pålitelige diagnostiske kriterier (Lund- og Manchester-gruppenes konsensuserklæring i 1994; revidert i 1998),
2. det svært lille antallet tilfeller i motsetning til AD - antall tilfeller ble estimert til omtrent 3 500 mot 600 000, for AD i Frankrike i 2004 - FTD faller derfor inn i kategorien sjeldne sykdommer (dvs. mindre enn 30 000 tilfeller),
3. mangelen på verdifulle fysiopatologiske hypoteser.

Foruten en ikke-spesifikk serotonerg dysfunksjon, er det tilsynelatende ikke funnet noen signifikante anomalier relatert til spesielle nevromediatorer (i motsetning til AD, som er preget av et kolinergt underskudd). I 1998, oppdagelsen av mutasjoner i Tau-genet i visse slektninger som viste en dominerende autosomal overføring av FTD, orienterte forskningsinnsatsen mot tau-proteinet og ga nye perspektiver. Mange studier har antydet rollen til eksitotoksisitet. Unormal aggregering av tau-proteinet har blitt observert i hjernen til et flertall av FTD-pasienter (familiær og sporadisk form). Eksitotoksisitet kan være ansvarlig for å fremme denne unormale aggregeringen gjennom modifisering av ekspresjonen og fosforyleringstilstanden til tau-proteinet. Hypotesen for denne studien er at en anti-eksitotoksisk nevrobeskyttende behandling kan bremse den patogene prosessen og derfor være en effektiv behandling for denne patologien.

Mål: Å vurdere effektiviteten og toleransen til memantin (antieksitotoksisk, nevrobeskyttende behandling som for tiden brukes ved AD) hos FTD-pasienter etter ett års behandling.

Type studie: Nasjonal, multisenter, randomisert, dobbeltblind, parallell gruppe, placebokontrollert, fase II terapeutisk studie.

Studiedesign: Sekstifire (64) pasienter, i alderen 45 til 75 år, vil bli registrert i studien i en periode på 12 måneder (kliniske inklusjonskriterier er definert basert på Lund og Manchester-gruppens konsensuserklæring [revidert versjon 1998]). og fulgt opp i 1 år i en kontrollert studie. På tidspunktet for inkludering, bør Mini Mental Status Examination (MMSE)-poengsum være minst 19 (under 18, en nevropsykologisk undersøkelse er umulig). Pasienter vil enten ta memantin eller placebo (randomiseringsforhold på 1:1) to ganger daglig (dvs. 20 mg memantin per dag i memantinarmen). Den primære effektvariabelen vil være et globalt vurderingsverktøy, CIBIC-Plus (Clinician's Interview-Based Impression of Change Plus Caregiver Input). Sekundære effektvariabler vil inkludere atferdsskalaer [Nevropsykiatrisk inventar (NPI), Frontal Behavior Inventory (FBI)], kognitive skalaer [Mattis Dementia Rating Scale (MDRS), MMSE], dagliglivsaktiviteter (Disability Assessment for Demens, DAD), tid brukt av omsorgspersonen til pasienten (Ressursutnyttelse ved demens, RUD), og omsorgspersonens belastningsskala (Zarit Burden Inventory), og stoffets toleranse. Hovedanalysen vil bli utført på intention-to-treat-basis hos alle randomiserte pasienter som har gjennomgått minst én evaluering etter inkludering (Last Observation Carried Forward LOCF-verdien, vil bli tilskrevet manglende verdier). Denne analysen vil bli utført på slutten av den dobbeltblindede studien (hovedvurderingskriteriet)

Forventede resultater og perspektiver: Det viktigste forventede resultatet er bekreftelsen av effekten av memantin som en behandling for FTD, noe som vil sette en presedens i behandlingen av denne sykdommen. Et slikt resultat kan også lede veien til utvikling av behandlinger for andre relaterte nevrodegenerative lidelser (tauopatier) som de andre frontotemporale lobare degenerasjonene (semantisk demens, progressiv ikke-flytende afasi), progressiv supranukleær parese eller kortikobasal degenerasjon. Til slutt vil den standardiserte oppfølgingen av en kohort på 64 pasienter i denne studien gi viktig informasjon om naturhistorien til en sjelden og lite kjent sykdom.