Eficácia e tolerabilidade da memantina em pacientes com demência frontotemporal (FTD)

Introdução: A demência frontotemporal (DFT) é a primeira causa de demência no pré-sénior (início antes dos 65 anos). Caracterizada por distúrbios comportamentais, costuma ser mais incapacitante do que a doença de Alzheimer (DA) e leva à morte em média em 7 anos (9 a 10 anos para a DA). Acomete indivíduos jovens (em média 20 anos mais jovens que na DA), muitas vezes ainda ativos. O manejo desses pacientes é, portanto, oneroso e complexo. Ao contrário da AD, no entanto, nenhum tratamento está disponível atualmente. Poucos ensaios terapêuticos foram realmente conduzidos sobre esse distúrbio. Muitas razões podem explicar isso:

1. disponibilidade recente de critérios diagnósticos confiáveis ​​(declaração de consenso dos grupos de Lund e Manchester em 1994; revisado em 1998),
2. o número muito pequeno de casos em oposição ao AD-o número de casos foi estimado em aproximadamente 3.500 vs 600.000, para AD, na França em 2004-, FTD, portanto, cai na categoria de doenças raras (ou seja, menos de 30.000 casos),
3. a escassez de hipóteses fisiopatológicas valiosas.

Além de uma disfunção serotoninérgica inespecífica, aparentemente não foram encontradas anomalias significativas relacionadas a neuromediadores particulares (ao contrário da DA, que se caracteriza por um déficit colinérgico). Em 1998, a descoberta de mutações no gene Tau em certos parentes mostrando uma transmissão autossômica dominante de FTD, orientou os esforços de pesquisa para a proteína tau e forneceu novas perspectivas. Muitos estudos sugeriram o papel da excitotoxicidade. A agregação anormal da proteína tau foi observada no cérebro da maioria dos pacientes com DFT (forma familiar e esporádica). A excitotoxicidade pode ser responsável por promover essa agregação anormal por meio da modificação da expressão e do estado de fosforilação da proteína tau. A hipótese deste estudo é que um tratamento neuroprotetor anti-excitotóxico pode retardar o processo patogênico e, portanto, ser um tratamento eficaz para esta patologia.

Objetivos: Avaliar a eficácia e a tolerabilidade da memantina (anti-excitotóxico, tratamento neuroprotetor atualmente utilizado na DA) em pacientes com DFT após um ano de tratamento.

Tipo de estudo: Nacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, grupo paralelo, controlado por placebo, ensaio terapêutico de fase II.

Desenho do estudo: Sessenta e quatro (64) pacientes, com idades entre 45 e 75 anos, serão incluídos no estudo por um período de 12 meses (os critérios de inclusão clínica são definidos com base na declaração de consenso do grupo de Lund e Manchester [versão revisada de 1998]), e acompanhados por 1 ano em um estudo controlado. No momento da inclusão, a pontuação do Mini Exame do Estado Mental (MEEM) deve ser de pelo menos 19 (abaixo de 18, um exame neuropsicológico é impossível). Os pacientes tomarão memantina ou um placebo (razão de randomização de 1:1) duas vezes ao dia (ou seja, 20 mg de memantina por dia no braço de memantina). A variável de eficácia primária será uma ferramenta de avaliação global, o CIBIC-Plus (Impressão de Mudança Baseada em Entrevista do Clínico Mais Input do Cuidador). As variáveis ​​secundárias de eficácia incluirão escalas comportamentais [o Inventário NeuroPsiquiátrico (NPI), o Inventário de Comportamento Frontal (FBI)], escalas cognitivas [a Escala de Avaliação de Demência Mattis (MDRS), o MMSE], atividades da vida diária (Avaliação de Incapacidade para Demência, DAD), tempo gasto pelo cuidador do paciente (Resource Utilization in Dementia, RUD) e escala de sobrecarga do cuidador (Zarit Burden Inventory) e tolerabilidade da droga. A análise principal será realizada com base na intenção de tratar em todos os pacientes randomizados que passaram por pelo menos uma avaliação após a inclusão (o valor LOCF da última observação realizada adiante será atribuído aos valores ausentes). Esta análise será realizada ao final do estudo duplo-cego (principal critério de julgamento)

Resultados esperados e perspectivas: O principal resultado esperado é a confirmação da eficácia da memantina no tratamento da DFT, o que abriria um precedente no tratamento dessa doença. Tal resultado também poderia abrir caminho para o desenvolvimento de tratamentos para outras doenças neurodegenerativas relacionadas (tauopatias), como as outras degenerações lobares frontotemporais (demência semântica, afasia progressiva não fluente), paralisia supranuclear progressiva ou degeneração corticobasal. Finalmente, o acompanhamento padronizado de uma coorte de 64 pacientes neste estudo fornecerá informações importantes sobre a história natural de uma doença rara e pouco conhecida.