Wirksamkeit und Verträglichkeit von Memantin bei Patienten mit frontotemporaler Demenz (FTD).

Hintergrund: Frontotemporale Demenz (FTD) ist die erste Ursache für Demenz im Präsenium (Beginn vor dem 65. Lebensjahr). Sie zeichnet sich durch Verhaltensstörungen aus, ist oft schwerwiegender als die Alzheimer-Krankheit (AD) und führt im Durchschnitt innerhalb von 7 Jahren zum Tod (bei AD 9–10 Jahre). Betroffen sind junge Menschen (durchschnittlich 20 Jahre jünger als bei AD), die oft noch aktiv sind. Die Behandlung dieser Patienten ist daher aufwändig und komplex. Im Gegensatz zu AD steht derzeit jedoch keine Behandlung zur Verfügung. Es wurden tatsächlich nur wenige therapeutische Studien zu dieser Störung durchgeführt. Dafür können viele Gründe verantwortlich sein:

1. aktuelle Verfügbarkeit zuverlässiger Diagnosekriterien (Konsenserklärung der Lund- und Manchester-Gruppen von 1994; überarbeitet 1998),
2. die sehr geringe Zahl der Fälle im Gegensatz zu AD – die Zahl der Fälle wurde auf etwa 3.500 gegenüber 600.000 für AD im Jahr 2004 in Frankreich geschätzt –, FTD fällt daher in die Kategorie der seltenen Krankheiten (d. h. weniger als 30.000 Fälle),
3. der Mangel an wertvollen physiopathologischen Hypothesen.

Außer einer unspezifischen serotoninergen Dysfunktion wurden offenbar keine signifikanten Anomalien im Zusammenhang mit bestimmten Neuromediatoren gefunden (im Gegensatz zur AD, die durch ein cholinerges Defizit gekennzeichnet ist). Die Entdeckung von Mutationen im Tau-Gen bei bestimmten Stämmen im Jahr 1998, die eine dominante autosomale Übertragung von FTD zeigten, richtete die Forschungsanstrengungen auf das Tau-Protein und eröffnete neue Perspektiven. Viele Studien haben die Rolle der Exzitotoxizität nahegelegt. Im Gehirn der meisten FTD-Patienten (familiäre und sporadische Form) wurde eine abnormale Aggregation des Tau-Proteins beobachtet. Exzitotoxizität kann für die Förderung dieser abnormalen Aggregation durch Veränderung des Expressions- und Phosphorylierungszustands des Tau-Proteins verantwortlich sein. Die Hypothese dieser Studie ist, dass eine antiexzitotoxische neuroprotektive Behandlung den pathogenen Prozess verlangsamen und daher eine wirksame Behandlung für diese Pathologie darstellen kann.

Ziele: Beurteilung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Memantin (antiexzitotoxische, neuroprotektive Behandlung, die derzeit bei AD eingesetzt wird) bei FTD-Patienten nach einer einjährigen Behandlung.

Art der Studie: Nationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, parallele, placebokontrollierte Phase-II-Therapiestudie.

Studiendesign: Vierundsechzig (64) Patienten im Alter von 45 bis 75 Jahren werden für einen Zeitraum von 12 Monaten in die Studie aufgenommen (klinische Einschlusskriterien werden auf der Grundlage der Konsenserklärung der Lund- und Manchester-Gruppe [überarbeitete Version 1998] definiert). und ein Jahr lang in einer kontrollierten Studie nachbeobachtet. Zum Zeitpunkt der Aufnahme sollte der MMSE-Score (Mini Mental Status Examination) mindestens 19 betragen (unter 18 ist eine neuropsychologische Untersuchung nicht möglich). Die Patienten nehmen entweder Memantin oder ein Placebo (Randomisierungsverhältnis 1:1) zweimal täglich ein (d. h. 20 mg Memantin pro Tag im Memantin-Arm). Die primäre Wirksamkeitsvariable wird ein globales Bewertungsinstrument sein, das CIBIC-Plus (Clinician's Interview-Based Impression of Change Plus Caregiver Input). Zu den sekundären Wirksamkeitsvariablen gehören Verhaltensskalen [das NeuroPsychiatric Inventory (NPI), das Frontal Behavior Inventory (FBI)], kognitive Skalen [die Mattis Dementia Rating Scale (MDRS), das MMSE], Aktivitäten des täglichen Lebens (Disability Assessment for Demenz, DAD), Zeit, die die Pflegekraft des Patienten aufwendet (Resource Utilization in Dementia, RUD), und Belastungsskala für die Pflegekraft (Zarit Burden Inventory) und Verträglichkeit des Arzneimittels. Die Hauptanalyse wird auf Basis der Intention-to-Treat-Basis bei allen randomisierten Patienten durchgeführt, die nach der Aufnahme mindestens einer Bewertung unterzogen wurden (der Last Observation Carried Forward LOCF-Wert wird fehlenden Werten zugeordnet). Diese Analyse wird am Ende der Doppelblindstudie durchgeführt (Hauptbeurteilungskriterium).

Erwartete Ergebnisse und Perspektiven: Das wichtigste erwartete Ergebnis ist die Bestätigung der Wirksamkeit von Memantin zur Behandlung von FTD, was einen Präzedenzfall bei der Behandlung dieser Krankheit schaffen würde. Ein solches Ergebnis könnte auch den Weg für die Entwicklung von Behandlungen für andere verwandte neurodegenerative Erkrankungen (Tauopathien) weisen, wie etwa die anderen frontotemporalen Lappendegenerationen (semantische Demenz, progressive nicht fließende Aphasie), progressive supranukleäre Parese oder kortikobasale Degeneration. Schließlich wird die standardisierte Nachuntersuchung einer 64-Patienten-Kohorte in dieser Studie wichtige Informationen über den natürlichen Verlauf einer seltenen und wenig bekannten Krankheit liefern.