Eficacia y tolerabilidad de la memantina en pacientes con demencia frontotemporal (FTD)

Antecedentes: La demencia frontotemporal (DFT) es la primera causa de demencia en el presenio (inicio antes de los 65 años). Caracterizada por trastornos del comportamiento, a menudo es más incapacitante que la enfermedad de Alzheimer (EA) y conduce a la muerte en un promedio de 7 años (9-10 años para la EA). Afecta a individuos jóvenes (en promedio, 20 años más jóvenes que en la EA), que a menudo todavía están activos. Por lo tanto, el manejo de estos pacientes es oneroso y complejo. Sin embargo, a diferencia de la EA, actualmente no hay tratamiento disponible. En realidad, se han realizado pocos ensayos terapéuticos sobre este trastorno. Muchas razones pueden explicar esto:

1. disponibilidad reciente de criterios diagnósticos confiables (declaración de consenso de los grupos de Lund y Manchester en 1994; revisada en 1998),
2. el número muy pequeño de casos en comparación con la EA -el número de casos se estimó en aproximadamente 3.500 frente a 600.000, para la EA, en Francia en 2004-, la DFT entra en la categoría de enfermedades raras (es decir, menos de 30.000 casos),
3. la escasez de hipótesis fisiopatológicas valiosas.

Además de una disfunción serotoninérgica inespecífica, aparentemente no se han encontrado anomalías significativas relacionadas con neuromediadores particulares (a diferencia de la EA, que se caracteriza por un déficit colinérgico). En 1998, el descubrimiento de mutaciones en el gen Tau en ciertas familias que mostraban una transmisión autosómica dominante de FTD, orientó los esfuerzos de investigación hacia la proteína tau y abrió nuevas perspectivas. Muchos estudios han sugerido el papel de la excitotoxicidad. Se ha observado una agregación anormal de la proteína tau en los cerebros de la mayoría de los pacientes con FTD (forma familiar y esporádica). La excitotoxicidad puede ser responsable de promover esta agregación anormal a través de la modificación del estado de expresión y fosforilación de la proteína tau. La hipótesis de este estudio es que un tratamiento neuroprotector antiexcitotóxico puede retardar el proceso patogénico y por tanto ser un tratamiento eficaz para esta patología.

Objetivos: Evaluar la eficacia y la tolerabilidad de la memantina (tratamiento neuroprotector antiexcitotóxico actualmente utilizado en la EA) en pacientes con DFT después de un año de tratamiento.

Tipo de estudio: Ensayo terapéutico de fase II nacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo.

Diseño del estudio: sesenta y cuatro (64) pacientes, de 45 a 75 años de edad, se inscribirán en el estudio durante un período de 12 meses (los criterios clínicos de inclusión se definen según la declaración de consenso del grupo de Lund y Manchester [versión revisada de 1998]), y seguido durante 1 año en un estudio controlado. En el momento de la inclusión, la puntuación del Mini Examen del Estado Mental (MMSE) debe ser de al menos 19 (por debajo de 18, un examen neuropsicológico es imposible). Los pacientes tomarán memantina o un placebo (proporción de aleatorización de 1:1) dos veces al día (es decir, 20 mg de memantina por día en el brazo de memantina). La principal variable de eficacia será una herramienta de evaluación global, el CIBIC-Plus (Impresión de cambio basada en la entrevista del médico más información del cuidador). Las variables secundarias de eficacia incluirán escalas conductuales [el Inventario Neuropsiquiátrico (NPI), el Inventario de Comportamiento Frontal (FBI)], escalas cognitivas [la Escala de Calificación de Demencia de Mattis (MDRS), el MMSE], actividades de la vida diaria (Evaluación de Discapacidad para la Demencia, DAD), tiempo dedicado por el cuidador del paciente (Resource Utilization in Dementia, RUD), y escala de sobrecarga del cuidador (Zarit Burden Inventory), y tolerabilidad del fármaco. El análisis principal se llevará a cabo por intención de tratar en todos los pacientes aleatorizados que se hayan sometido al menos a una evaluación después de la inclusión (el valor LOCF de la última observación realizada se atribuirá a los valores faltantes). Este análisis se realizará al final del estudio doble ciego (principal criterio de juicio)

Resultados esperados y perspectivas: El principal resultado esperado es la confirmación de la eficacia de la memantina como tratamiento de la DFT, lo que sentaría un precedente en el tratamiento de esta enfermedad. Tal resultado también podría abrir el camino al desarrollo de tratamientos para otros trastornos neurodegenerativos relacionados (taupatías) como las otras degeneraciones lobares frontotemporales (demencia semántica, afasia progresiva no fluida), parálisis supranuclear progresiva o degeneración corticobasal. Finalmente, el seguimiento estandarizado de una cohorte de 64 pacientes en este estudio proporcionará información importante sobre la historia natural de una enfermedad rara y poco conocida.