Efficacia e tollerabilità della memantina nei pazienti con demenza frontotemporale (FTD).

Contesto: la demenza frontotemporale (FTD) è la prima causa di demenza nel presenio (esordio prima dei 65 anni). Caratterizzata da disturbi comportamentali, è spesso più invalidante della malattia di Alzheimer (AD) e porta alla morte in media entro 7 anni (9-10 anni per l'AD). Colpisce individui giovani (in media 20 anni più giovani rispetto all'AD), che spesso sono ancora attivi. La gestione di questi pazienti è quindi gravosa e complessa. A differenza dell'AD, tuttavia, attualmente non è disponibile alcun trattamento. Pochi studi terapeutici sono stati effettivamente condotti su questo disturbo. Molte ragioni possono spiegare questo:

1. recente disponibilità di criteri diagnostici affidabili (dichiarazione di consenso dei gruppi di Lund e Manchester nel 1994; rivista nel 1998),
2. il numero molto ridotto di casi rispetto all'AD - il numero di casi è stato stimato in circa 3.500 contro 600.000, per l'AD, in Francia nel 2004 -, l'FTD rientra quindi nella categoria delle malattie rare (cioè meno di 30.000 casi),
3. la scarsità di valide ipotesi fisiopatologiche.

Oltre ad una disfunzione serotoninergica aspecifica, apparentemente non sono state riscontrate anomalie significative legate a particolari neuromediatori (al contrario dell'AD, che è caratterizzata da un deficit colinergico). Nel 1998, la scoperta di mutazioni nel gene Tau in alcuni ceppi che mostravano una trasmissione autosomica dominante di FTD, ha orientato gli sforzi di ricerca verso la proteina tau e ha aperto nuove prospettive. Molti studi hanno suggerito il ruolo dell'eccitotossicità. L'aggregazione anormale della proteina tau è stata osservata nel cervello della maggior parte dei pazienti con FTD (forma familiare e sporadica). L'eccitotossicità può essere responsabile della promozione di questa aggregazione anormale attraverso la modifica dell'espressione e dello stato di fosforilazione della proteina tau. L'ipotesi di questo studio è che un trattamento neuroprotettivo antieccitotossico possa rallentare il processo patogenetico e quindi essere un trattamento efficace per questa patologia.

Obiettivi: Valutare l'efficacia e la tollerabilità della memantina (trattamento neuroprotettivo antieccitotossico attualmente utilizzato nell'AD) nei pazienti con FTD dopo un anno di trattamento.

Tipo di studio: studio terapeutico nazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo, di fase II.

Disegno dello studio: Sessantaquattro (64) pazienti, di età compresa tra 45 e 75 anni, saranno arruolati nello studio per un periodo di 12 mesi (i criteri di inclusione clinica sono definiti sulla base della dichiarazione di consenso del gruppo di Lund e Manchester [versione rivista 1998]), e seguito per 1 anno in uno studio controllato. Al momento dell'inclusione, il punteggio del Mini Mental Status Examination (MMSE) dovrebbe essere almeno 19 (sotto 18, un esame neuropsicologico è impossibile). I pazienti assumeranno memantina o un placebo (rapporto di randomizzazione di 1:1) due volte al giorno (ovvero 20 mg di memantina al giorno nel braccio memantina). La variabile di efficacia primaria sarà uno strumento di valutazione globale, il CIBIC-Plus (Impressione del cambiamento basata sull'intervista del clinico più input del caregiver). Le variabili secondarie di efficacia includeranno le scale comportamentali [il NeuroPsychiatric Inventory (NPI), il Frontal Behavior Inventory (FBI)], le scale cognitive [la Mattis Dementia Rating Scale (MDRS), il MMSE], le attività della vita quotidiana (Disability Assessment for Dementia, DAD), tempo trascorso dal caregiver del paziente (Resource Utilization in Dementia, RUD), e scala del carico del caregiver (Zarit Burden Inventory), e tollerabilità del farmaco. L'analisi principale sarà condotta su base intent-to-treat in tutti i pazienti randomizzati che sono stati sottoposti ad almeno una valutazione dopo l'inclusione (il valore LOCF dell'ultima osservazione portata avanti, sarà attribuito ai valori mancanti). Questa analisi sarà effettuata alla fine dello studio in doppio cieco (principale criterio di giudizio)

Risultati attesi e prospettive: Il principale risultato atteso è la conferma dell'efficacia della memantina come trattamento per l'FTD, che costituirebbe un precedente nel trattamento di questa malattia. Un tale risultato potrebbe anche aprire la strada allo sviluppo di trattamenti per altri disturbi neurodegenerativi correlati (tauopatie) come le altre degenerazioni lobari frontotemporali (demenza semantica, afasia progressiva non fluente), paralisi sopranucleare progressiva o degenerazione corticobasale. Infine, il follow-up standardizzato di una coorte di 64 pazienti in questo studio fornirà importanti informazioni sulla storia naturale di una malattia rara e poco conosciuta.