Skuteczność i tolerancja memantyny u pacjentów z otępieniem czołowo-skroniowym (FTD).

Wstęp: Otępienie czołowo-skroniowe (FTD) jest pierwszą przyczyną otępienia w okresie presenium (rozpoczyna się przed 65 rokiem życia). Charakteryzuje się zaburzeniami zachowania, często jest bardziej obezwładniająca niż choroba Alzheimera (AD) i prowadzi do śmierci średnio w ciągu 7 lat (9-10 lat w przypadku AD). Dotyka osoby młode (średnio o 20 lat młodsze niż w AZS), często jeszcze aktywne. Postępowanie z tymi pacjentami jest zatem uciążliwe i złożone. Jednak w przeciwieństwie do AD, obecnie nie jest dostępne żadne leczenie. Niewiele prób terapeutycznych zostało faktycznie przeprowadzonych na tym zaburzeniu. Może to tłumaczyć wiele przyczyn:

1. niedawna dostępność wiarygodnych kryteriów diagnostycznych (oświadczenie konsensusu grup z Lund i Manchester z 1994 r.; poprawione w 1998 r.),
2. bardzo mała liczba przypadków w porównaniu z AD - liczbę przypadków oszacowano na około 3500 vs 600 000, w przypadku AD we Francji w 2004 r. - FTD należy zatem do kategorii chorób rzadkich (tj. mniej niż 30 000 przypadków),
3. niedostatek wartościowych hipotez fizjopatologicznych.

Oprócz niespecyficznej dysfunkcji serotoninergicznej najwyraźniej nie stwierdzono istotnych anomalii związanych z poszczególnymi neuromediatorami (w przeciwieństwie do AD, która charakteryzuje się deficytem cholinergicznym). W 1998 r. odkrycie mutacji w genie Tau w pewnych rodzinach wykazujących dominującą autosomalną transmisję FTD ukierunkowało wysiłki badawcze na białko tau i dostarczyło nowych perspektyw. Wiele badań sugerowało rolę ekscytotoksyczności. Nieprawidłową agregację białka tau obserwowano w mózgach większości pacjentów z FTD (postać rodzinna i sporadyczna). Ekscytotoksyczność może być odpowiedzialna za promowanie tej nieprawidłowej agregacji poprzez modyfikację stanu ekspresji i fosforylacji białka tau. Hipotezą tego badania jest to, że antyekcytotoksyczne leczenie neuroprotekcyjne może spowolnić proces patogenny, a zatem być skutecznym leczeniem tej patologii.

Cel pracy: Ocena skuteczności i tolerancji memantyny (leczenie antyekscytotoksyczne, neuroprotekcyjne stosowane obecnie w AZS) u pacjentów z FTD po rocznym leczeniu.

Rodzaj badania: Ogólnopolskie, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, grupy równoległe, kontrolowane placebo, badanie terapeutyczne II fazy.

Projekt badania: Sześćdziesięciu czterech (64) pacjentów w wieku od 45 do 75 lat zostanie włączonych do badania na okres 12 miesięcy (kryteria włączenia klinicznego określono na podstawie konsensusu grupy Lund i Manchester [wersja poprawiona 1998]), i obserwowano przez 1 rok w kontrolowanym badaniu. W momencie włączenia wynik Mini Mental Status Examination (MMSE) powinien wynosić co najmniej 19 (poniżej 18, badanie neuropsychologiczne jest niemożliwe). Pacjenci będą przyjmować memantynę lub placebo (stosunek randomizacji 1:1) dwa razy dziennie (tj. 20 mg memantyny dziennie w ramieniu z memantyną). Podstawową zmienną dotyczącą skuteczności będzie globalne narzędzie oceny, CIBIC-Plus (wywiad klinicysty na temat zmiany oraz wkład opiekuna). Drugorzędowe zmienne skuteczności będą obejmowały skale behawioralne [inwentarz neuropsychiatryczny (NPI), inwentarz zachowania czołowego (FBI)], skale poznawcze [skala oceny demencji Mattisa (MDRS), MMSE], czynności życia codziennego (ocena niepełnosprawności w przypadku demencji, DAD), czas spędzony przez opiekuna pacjenta (Resource Utilization in Dementia, RUD) oraz skala obciążenia opiekuna (Inwentarz Zarit Burden) i tolerancja leku. Główna analiza zostanie przeprowadzona na zasadzie zamiaru leczenia u wszystkich pacjentów zrandomizowanych, którzy przeszli co najmniej jedną ocenę po włączeniu (wartość LOCF przeniesionej ostatniej obserwacji zostanie przypisana brakującym wartościom). Analiza ta zostanie przeprowadzona na koniec badania z podwójnie ślepą próbą (główne kryterium oceny)

Oczekiwane wyniki i perspektywy: Głównym oczekiwanym rezultatem jest potwierdzenie skuteczności memantyny w leczeniu FTD, co stanowiłoby precedens w leczeniu tej choroby. Taki wynik może również prowadzić do opracowania metod leczenia innych pokrewnych zaburzeń neurodegeneracyjnych (tauopatii), takich jak inne zwyrodnienia płata czołowo-skroniowego (otępienie semantyczne, postępująca afazja niepłynna), postępujące porażenie nadjądrowe lub zwyrodnienie korowo-podstawne. Wreszcie, wystandaryzowana obserwacja kohorty 64 pacjentów w tym badaniu dostarczy ważnych informacji na temat naturalnej historii rzadkiej i słabo poznanej choroby.