Hyperphenylalaninæmi i cerebral malaria

Dødeligheden ved svær malaria forbliver mellem 12-30 % trods antimalariabehandling. Det overvældende flertal af dødsfald som følge af malaria forekommer hos børn i fattige lande i verden med cerebral malaria (CM) og metabolisk acidose som de vigtigste negative prognostiske indikatorer. CM er en alvorlig komplikation af falciparum malaria. Det er kendetegnet ved feber, koma (ikke tilskrives hypoglykæmi), krampeanfald (ikke tilskrives feberkramper) og abnormiteter i muskeltonus (stivhed, hypotoni) og kropsholdning (decerebrat, dekortiseret, opistotonisk stilling). Dette observationelle prospektive kohortestudie vil inkludere 512 tanzaniske børn, 6 måneder til 6 år gamle, indlagt på hospitalet med CM (Gruppe 1) som defineret af Verdenssundhedsorganisationens kriterier og ukompliceret malaria (UM-Gruppe 2). Raske børn, der ikke er akut syge (sund kontrol, HC-Gruppe 4) og børn med koma og/eller sygdom i centralnervesystemet (CNS), der ikke tilskrives malaria (NMC-Gruppe 3), vil fungere som kontroller. Børn vil blive rekrutteret fra 2 hospitaler i Dar es Salaam, Amana Hospital i Ilala District (AHID) og Mwananyamala Hospital (MDH) i Kinondoni District. Børn, der præsenterer sig for AHID eller MDH, som er diagnosticeret med CM eller en ikke-malaria CNS-tilstand vil blive overført med ambulance til Clinical Research Unit (CRU) på Hubert Kairuki Memorial University (HKMU). Inden overførsel vil barnet blive stabiliseret, og behandling igangsættes. Der vil blive udført en lumbalpunktur. Overførsel til HKMU-CRU vil kun finde sted med forældrenes/værgenes tilladelse, og forældrene og/eller værgene vil blive overført til HKMU med barnet. Komatøse børn, der er indlagt på hospitalerne, vil blive vurderet af huslægen og/eller medlem af undersøgelsesteamet. Febrile børn indlagt på hospitalet med højniveau Plasmodium falciparum parasitemia, ingen anden årsag til feber identificeret, ej heller tegn på alvorlig malaria og ingen samtidig infektion med andre malariaarter vil blive tilmeldt UM-gruppen. Sundhedskontrolbørn vil blive indskrevet fra ambulante brøndbabyklinikker på AHID og MDH. Alle syge (gruppe II, III, IV) børn vil have fuldstændigt blodbillede, urinanalyse, blodkultur og en blodudstrygning for malaria. Lumbalpunktur vil blive udført til diagnosticering af meningitis eller blødning (i gruppe I og III), hvis der ikke er kontraindikationer (f.eks. papilleødem eller fokale neurologiske tegn, der tyder på en CNS-masselæsion). Børn vil blive behandlet efter tanzaniske standarder baseret på den indledende evaluering. De forsøgspersoner, der accepterer at deltage i undersøgelsen, vil have dele af blodet, urinen og CSF bevaret til undersøgelsesformål. Forsøgspersoner vil blive fulgt fra tidspunktet for hospitalsindlæggelse til død eller 1-2 uger efter udskrivelse. Primære undersøgelsesmål er at: bestemme om afrikanske børn med cerebral malaria (CM) har tilstrækkelige niveauer af systemisk tetrahydrobiopterin (BH4) ved at analysere deres urin for metabolitter af BH4; bestemme, om disse børn har tilstrækkelige niveauer af BH4 i deres CNS ved at analysere deres cerebrospinalvæske for BH4-metabolitter; og bestemme, om disse børn har tilstrækkelige niveauer af BH4-afhængige biogene amin-neurotransmittere i deres CNS ved at analysere deres cerebrospinalvæske (CSF) for metabolitter af neurotransmitterne. Sekundære mål er at: bestemme den naturlige historie af hyperphenylalaninæmi i CM og korrelere med resultatet (dvs. død eller bedring); og bestemme, om BH4-mangel skyldes lav ekspression af gener, der koder for de novo BH4-syntese i perifere mononukleære blodceller fra børn med CM.