Hyperphenylalaninämie bei zerebraler Malaria

Die Sterblichkeit bei schwerer Malaria bleibt trotz Antimalariatherapie zwischen 12-30%. Die überwältigende Mehrheit der Todesfälle durch Malaria ereignen sich bei Kindern in verarmten Ländern der Welt, wobei die zerebrale Malaria (CM) und die metabolische Azidose die wichtigsten negativen prognostischen Indikatoren sind. CM ist eine schwerwiegende Komplikation der Malaria falciparum. Es ist gekennzeichnet durch Fieber, Koma (nicht auf Hypoglykämie zurückzuführen), Krampfanfälle (nicht auf Fieberkrämpfe zurückzuführen) und Anomalien des Muskeltonus (Rigidität, Hypotonie) und Körperhaltung (decerebrieren, dekortizieren, opisthotone Haltung). In diese beobachtende prospektive Kohortenstudie werden 512 tansanische Kinder im Alter von 6 Monaten bis 6 Jahren aufgenommen, die mit CM (Gruppe 1) gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation und unkomplizierter Malaria (UM-Gruppe 2) ins Krankenhaus eingeliefert werden. Als Kontrollen dienen gesunde Kinder, die nicht akut krank sind (gesunde Kontrolle, HC-Gruppe 4) und Kinder mit Koma und/oder Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS), die nicht auf Malaria zurückzuführen sind (NMC-Gruppe 3). Die Kinder werden aus 2 Krankenhäusern in Dar es Salaam rekrutiert, dem Amana-Krankenhaus im Ilala-Distrikt (AHID) und dem Mwananyamala-Krankenhaus (MDH) im Kinondoni-Distrikt. Kinder, die bei AHID oder MDH vorstellig werden und bei denen CM oder eine Nicht-Malaria-ZNS-Erkrankung diagnostiziert wurde, werden mit dem Krankenwagen zur Clinical Research Unit (CRU) der Hubert Kairuki Memorial University (HKMU) gebracht. Vor dem Transfer wird das Kind stabilisiert und die Behandlung eingeleitet. Es wird eine Lumbalpunktion durchgeführt. Die Übertragung an die HKMU-CRU erfolgt nur mit Zustimmung der Eltern/Erziehungsberechtigten, und die Eltern und/oder Erziehungsberechtigten werden mit dem Kind an die HKMU überstellt. Komatöse Kinder, die in die Krankenhäuser eingeliefert werden, werden vom Hausarzt und/oder einem Mitglied des Studienteams untersucht. Kinder mit Fieber, die mit hochgradiger Parasitämie durch Plasmodium falciparum, ohne Nachweis einer anderen Fieberursache, noch mit Anzeichen einer schweren Malaria und ohne Koinfektion mit anderen Malariaspezies ins Krankenhaus eingeliefert werden, werden in die UM-Gruppe aufgenommen. Gesundheitskontrollkinder werden von ambulanten Gesundheitskliniken bei AHID und MDH eingeschrieben. Alle kranken (Gruppen II, III, IV) Kinder werden ein vollständiges Blutbild, eine Urinanalyse, eine Blutkultur und einen Blutausstrich für Malaria haben. Eine Lumbalpunktion wird zur Diagnose einer Meningitis oder Blutung (in den Gruppen I und III) durchgeführt, wenn keine Kontraindikationen vorliegen (z. Papillenödem oder fokale neurologische Zeichen, die auf eine ZNS-Massenläsion hindeuten). Kinder werden nach tansanischen Standards behandelt, basierend auf der Erstbewertung. Jene Probanden, die einer Teilnahme an der Studie zustimmen, erhalten Teile des Blutes, des Urins und des Liquors für Studienzwecke. Die Studienteilnehmer werden vom Zeitpunkt der Krankenhauseinweisung bis zum Tod oder 1-2 Wochen nach der Krankenhausentlassung nachbeobachtet. Primäre Studienziele sind: Bestimmung, ob afrikanische Kinder mit zerebraler Malaria (CM) ausreichende Mengen an systemischem Tetrahydrobiopterin (BH4) aufweisen, indem ihr Urin auf Metaboliten von BH4 analysiert wird; festzustellen, ob diese Kinder ausreichende BH4-Spiegel in ihrem ZNS haben, indem ihre Zerebrospinalflüssigkeit auf BH4-Metaboliten analysiert wird; und festzustellen, ob diese Kinder ausreichende Spiegel von BH4-abhängigen biogenen Amin-Neurotransmittern in ihrem ZNS haben, indem ihre Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) auf Metaboliten der Neurotransmitter analysiert wird. Sekundäre Ziele sind: Bestimmung des natürlichen Verlaufs der Hyperphenylalaninämie bei CM und Korrelation mit dem Ergebnis (d. h. Tod oder Genesung); und festzustellen, ob ein BH4-Mangel auf eine geringe Expression von Genen zurückzuführen ist, die für die De-novo-BH4-Synthese in peripheren mononukleären Blutzellen von Kindern mit CM kodieren.