Hiperfenilalaninemia na Malária Cerebral

A mortalidade na malária grave permanece entre 12-30%, apesar da terapia antimalárica. A esmagadora maioria das mortes por malária ocorre em crianças em países pobres do mundo, com malária cerebral (CM) e acidose metabólica como os indicadores de prognóstico negativo mais importantes. CM é uma complicação grave da malária falciparum. É caracterizada por febre, coma (não atribuível a hipoglicemia), convulsões (não atribuíveis a convulsões febris) e anormalidades do tônus ​​muscular (rigidez, hipotonia) e postura corporal (descerebração, decorticação, postura opistótona). Este estudo de coorte prospectivo observacional incluirá 512 crianças da Tanzânia, de 6 meses a 6 anos de idade, internadas no hospital com CM (Grupo 1) conforme definido pelos critérios da Organização Mundial da Saúde e malária não complicada (UM-Grupo 2). Crianças saudáveis ​​que não estão gravemente doentes (controle saudável, HC-Grupo 4) e crianças com coma e/ou doença do sistema nervoso central (SNC) não atribuída à malária (NMC-Grupo 3) servirão como controles. As crianças serão recrutadas em 2 hospitais em Dar es Salaam, o Hospital Amana no distrito de Ilala (AHID) e o Hospital Mwananyamala (MDH) no distrito de Kinondoni. As crianças que apresentam AHID ou MDH, que são diagnosticadas com CM ou uma condição não malárica do SNC, serão transferidas de ambulância para a Unidade de Pesquisa Clínica (CRU) na Hubert Kairuki Memorial University (HKMU). Antes da transferência, a criança será estabilizada e o tratamento será iniciado. Será realizada uma punção lombar. A transferência para a HKMU-CRU ocorrerá somente com a permissão dos pais/responsáveis ​​e os pais e/ou responsáveis ​​serão transferidos para a HKMU com a criança. Crianças comatosas internadas nos hospitais serão avaliadas pelo médico da casa e/ou membro da equipe do estudo. Crianças febris internadas no hospital com alto nível de parasitemia por Plasmodium falciparum, nenhuma outra causa de febre identificada, nem evidência de malária grave e nenhuma co-infecção com outras espécies de malária serão incluídas no grupo UM. As crianças do controle de saúde serão matriculadas em clínicas ambulatoriais de puericultura no AHID e no MDH. Todas as crianças doentes (grupos II, III, IV) terão hemograma completo, exame de urina, hemocultura e esfregaço de sangue para malária. A punção lombar será realizada para diagnóstico de meningite ou hemorragia (nos grupos I e III) se não houver contra-indicações (ex. papiledema ou sinais neurológicos focais sugerindo uma lesão de massa no SNC). As crianças serão tratadas de acordo com os padrões da Tanzânia com base na avaliação inicial. Os indivíduos que concordarem em entrar no estudo terão porções de sangue, urina e LCR preservadas para fins de estudo. Os sujeitos do estudo serão acompanhados desde o momento da admissão hospitalar até a morte ou 1-2 semanas após a alta hospitalar. Os principais objetivos do estudo são: determinar se crianças africanas com malária cerebral (MC) têm níveis suficientes de tetrahidrobiopterina sistêmica (BH4) analisando sua urina para metabólitos de BH4; determinar se essas crianças têm níveis suficientes de BH4 em seu SNC analisando seu líquido cefalorraquidiano para metabólitos de BH4; e determinar se essas crianças têm níveis suficientes de neurotransmissores de aminas biogênicas dependentes de BH4 em seu SNC, analisando seu líquido cefalorraquidiano (CSF) para metabólitos dos neurotransmissores. Os objetivos secundários são: determinar a história natural da hiperfenilalaninemia na MC e correlacionar com o resultado (ou seja, morte ou recuperação); e determinar se a deficiência de BH4 é devida à baixa expressão de genes que codificam a síntese de BH4 de novo em células mononucleares do sangue periférico de crianças com MC.