Iperfenilalaninemia nella malaria cerebrale

La mortalità nella malaria grave rimane tra il 12 e il 30% nonostante la terapia antimalarica. La stragrande maggioranza dei decessi per malaria si verifica nei bambini nei paesi poveri del mondo con malaria cerebrale (CM) e acidosi metabolica come i più importanti indicatori prognostici negativi. CM è una grave complicanza della malaria da falciparum. È caratterizzata da febbre, coma (non attribuibile a ipoglicemia), convulsioni (non attribuibili a convulsioni febbrili) e anomalie del tono muscolare (rigidità, ipotonia) e della postura corporea (postura decerebrata, decorticata, opistotonica). Questo studio osservazionale prospettico di coorte arruolerà 512 bambini tanzaniani, da 6 mesi a 6 anni, ricoverati in ospedale con CM (Gruppo 1) come definito dai criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità e malaria non complicata (UM-Gruppo 2). I bambini sani che non sono gravemente malati (controllo sano, HC-Gruppo 4) e i bambini con coma e/o malattia del sistema nervoso centrale (SNC) non attribuita alla malaria (NMC-Gruppo 3) fungeranno da controlli. I bambini saranno reclutati da 2 ospedali a Dar es Salaam, Amana Hospital nel distretto di Ilala (AHID) e Mwananyamala Hospital (MDH) nel distretto di Kinondoni. I bambini che presentano AHID o MDH, a cui viene diagnosticata la CM o una condizione del SNC non malarica saranno trasferiti in ambulanza all'Unità di ricerca clinica (CRU) presso la Hubert Kairuki Memorial University (HKMU). Prima del trasferimento il bambino verrà stabilizzato e verrà avviato il trattamento. Verrà eseguita una puntura lombare. Il trasferimento all'HKMU-CRU avverrà solo con il permesso del/i genitore/i/tutore/i e il/i genitore/i e/o tutore/i sarà/i trasferito/i all'HKMU con il minore. I bambini in coma ricoverati negli ospedali saranno valutati dal medico domiciliare e/o da un membro del gruppo di studio. I bambini febbrili ricoverati in ospedale con parassitemia da Plasmodium falciparum di alto livello, nessun'altra causa di febbre identificata, né evidenza di malaria grave e nessuna co-infezione con altre specie di malaria saranno arruolati nel gruppo UM. I bambini per il controllo sanitario saranno arruolati dalle cliniche ambulatoriali per neonati presso AHID e MDH. Tutti i bambini malati (gruppi II, III, IV) avranno un quadro completo del sangue, analisi delle urine, emocoltura e uno striscio di sangue per la malaria. La puntura lombare verrà eseguita per la diagnosi di meningite o emorragia (nei gruppi I e III) se non ci sono controindicazioni (es. papilledema o segni neurologici focali che suggeriscono una lesione massiva del SNC). I bambini saranno trattati secondo gli standard tanzaniani basati sulla valutazione iniziale. Quei soggetti che accettano di partecipare allo studio avranno porzioni di sangue, urina e CSF conservati per scopi di studio. I soggetti dello studio saranno seguiti dal momento del ricovero ospedaliero fino alla morte o 1-2 settimane dopo la dimissione dall'ospedale. Gli obiettivi primari dello studio sono: determinare se i bambini africani con malaria cerebrale (CM) hanno livelli sufficienti di tetraidrobiopterina sistemica (BH4) analizzando la loro urina per i metaboliti di BH4; determinare se questi bambini hanno livelli sufficienti di BH4 nel loro SNC analizzando il loro liquido cerebrospinale per i metaboliti di BH4; e determinare se questi bambini hanno livelli sufficienti di neurotrasmettitori di ammine biogene BH4-dipendenti nel loro sistema nervoso centrale analizzando il loro liquido cerebrospinale (CSF) per i metaboliti dei neurotrasmettitori. Gli obiettivi secondari sono: determinare la storia naturale dell'iperfenilalaninemia nella CM e correlarla con l'esito (cioè morte o guarigione); e determinare se il deficit di BH4 è dovuto alla bassa espressione di geni che codificano la sintesi de novo di BH4 nelle cellule mononucleari del sangue periferico di bambini con CM.