Hiperfenilalaninemia en paludismo cerebral

La mortalidad en malaria severa se mantiene entre 12-30% a pesar de la terapia antipalúdica. La gran mayoría de las muertes por malaria ocurren en niños en países empobrecidos del mundo con malaria cerebral (CM) y acidosis metabólica como los indicadores de pronóstico negativo más importantes. La CM es una complicación grave de la malaria falciparum. Se caracteriza por fiebre, coma (no atribuible a hipoglucemia), convulsiones (no atribuibles a convulsiones febriles) y anomalías del tono muscular (rigidez, hipotonía) y postura corporal (descerebración, decorticación, posturas opistótocas). Este estudio de cohorte prospectivo observacional inscribirá a 512 niños de Tanzania, de 6 meses a 6 años, ingresados ​​en el hospital con CM (Grupo 1) según lo definido por los criterios de la Organización Mundial de la Salud y malaria no complicada (UM-Grupo 2). Los niños sanos que no estén gravemente enfermos (control sano, HC-Grupo 4) y los niños con coma y/o enfermedad del sistema nervioso central (SNC) no atribuida a la malaria (NMC-Grupo 3) servirán como controles. Los niños serán reclutados de 2 hospitales en Dar es Salaam, el Hospital Amana en el Distrito de Ilala (AHID) y el Hospital Mwananyamala (MDH) en el Distrito de Kinondoni. Los niños que se presenten a AHID o MDH, a quienes se les diagnostique CM o una afección del SNC no palúdica serán trasladados en ambulancia a la Unidad de Investigación Clínica (CRU) en la Universidad Memorial Hubert Kairuki (HKMU). Antes del traslado, se estabilizará al niño y se iniciará el tratamiento. Se realizará una punción lumbar. La transferencia a HKMU-CRU se llevará a cabo solo con el permiso de los padres/tutores y los padres y/o tutores serán transferidos a HKMU con el niño. Los niños comatosos admitidos en los hospitales serán evaluados por el médico interno y/o por un miembro del equipo de estudio. Los niños febriles admitidos en el hospital con un alto nivel de parasitemia por Plasmodium falciparum, sin otra causa de fiebre identificada, sin evidencia de malaria grave y sin coinfección con otras especies de malaria, se inscribirán en el grupo de UM. Los niños de control de salud se inscribirán en clínicas ambulatorias para bebés sanos en AHID y MDH. A todos los niños enfermos (grupos II, III, IV) se les realizará un cuadro de sangre completo, un análisis de orina, un hemocultivo y un frotis de sangre para paludismo. Se realizará punción lumbar para diagnóstico de meningitis o hemorragia (en los grupos I y III) si no hay contraindicaciones (p. papiledema o signos neurológicos focales que sugieran una lesión masiva del SNC). Los niños serán tratados de acuerdo con los estándares de Tanzania basados ​​en la evaluación inicial. A aquellos sujetos que accedan a participar en el estudio se les conservarán porciones de sangre, orina y líquido cefalorraquídeo para los fines del estudio. Los sujetos del estudio serán seguidos desde el momento del ingreso hospitalario hasta la muerte o 1-2 semanas después del alta hospitalaria. Los objetivos principales del estudio son: determinar si los niños africanos con paludismo cerebral (CM) tienen niveles suficientes de tetrahidrobiopterina sistémica (BH4) mediante el análisis de orina en busca de metabolitos de BH4; determinar si estos niños tienen niveles suficientes de BH4 en su SNC analizando su líquido cefalorraquídeo en busca de metabolitos de BH4; y determinar si estos niños tienen niveles suficientes de neurotransmisores de amina biogénica dependientes de BH4 en su SNC analizando su líquido cefalorraquídeo (LCR) en busca de metabolitos de los neurotransmisores. Los objetivos secundarios son: determinar la historia natural de la hiperfenilalaninemia en la MC y correlacionarla con el resultado (es decir, muerte o recuperación); y determinar si la deficiencia de BH4 se debe a la baja expresión de genes que codifican la síntesis de BH4 de novo en células mononucleares de sangre periférica de niños con CM.